Мутация генов цирроз печени

Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание печени и центральной нервной системы, характеризующееся хроническим и неуклонно прогрессирующим течением, связанное с накоплением токсических концентраций меди в печени, головном мозге, роговице глаза, почках и других органах. Мировая распространенность БВК составляет от 1 на 5000 до 1 на 30 000. Частота носительства дефектной аллели равна 1:90. Среди представителей малых народностей БКВ встречается чаще. Так, у евреев-ашкенази ее частота в 30 раз превышает среднемировую. Известно, что БВК является причиной болезней печени у детей в 15-20% случаев. Среди лиц моложе 35 лет с хроническим активным гепатитом 5% составляют пациенты с БКВ. В настоящее время считается, что это заболевание встречается значительно чаще, чем оно диагностируется. Причиной возникновения БВК являются мутации гена ATP7B, который расположен на длинном плече 13-й хромосомы. Ген кодирует трансмембранный белок, необходимый для выведения свободной меди с желчью и встраивания меди в плазменный белок-переносчик церулоплазмин. При нарушении функции данного белка медь в избыточном количестве откладывается в органах и тканях, что приводит к их повреждению.

БВК характеризуется длительным латентным течением и многогранностью клинической картины, которая включает в себя, прежде всего печеночные и неврологические проявления, а также поражения других органов и систем. Так исследователю J.Walsh (1972) принадлежат слова: «Нет ни одного больного с болезнью Вильсона, похожего один на другого». В связи с полиморфизмом течения БВК относится к числу трудно диагностируемых заболеваний. Одним из клинических диагностических признаков БВК является кольцо Кайзера—Флейшера, которое, однако, отсутствует у 50%-62% пациентов с печеночной манифестацией заболевания, зато может присутствовать у больных первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом.

Основными клиническими проявлениями БВК являются поражение печени: острый или хронический гепатит, цирроз печение, неалкогольная жировая болезнь печение – или стеатогепатит, а также фульминантный гепатит, а также различные виды гиперкинезов, атаксия, дистония, аффективные и поведенческие нарушения, психотические реакции, изменение когнитивных функций.

Среди лабораторных критериев БВК также нет строго патогномоничных. Концентрация церулоплазмина у пациентов с БВК обычно снижена, но у 15% пациентов с печеночной манифестацией болезни уровень церулоплазмина остается в пределах нормальных значений, так как его синтез увеличивается при воспалении ткани печени. Ложно отрицательные результаты по уровню церулоплазмина могут встречаться и среди женщин, принимающих эстрогены, беременных. Повышение содержания церулоплазмина в сыворотке крови встречается также при таких состояниях как, рассеянный склероз, подострый склерозирующий панэнцефалит, болезнь Гентингтона. Концентрация церулоплазмина в крови может быть пониженной у гетерозиготных носителей БВК, при циррозе печени другой этиологии, при мальабсорбции, у детей в возрасте до 2 лет, при врожденной гипо- или ацерулоплазминемии, болезни Менкеса. Характерным для пацинетов с БВК является повышение суточной экскреции меди с мочой (более 50 мкг/сут) и повышение концентрации меди в моче. Ложноотрицательные результаты могут регистрироваться у детей на ранних стадиях заболевания, при бессимптомном течении. Суточная экскреция меди с мочой может повышаться при холестатических заболеваниях печени, состояниях, сопровождающихся гепатоцеллюлярным некрозом, контаминации медью извне.

Таким образом, в связи с недостоверностью клинических и лабораторных маркеров БВК, единственным методом подтверждения диагноза является выявление дефектов в гене ATP7B.

К настоящему времени известно более 800 различных мутаций в гене ATP7B. При БВК встречаются миссенс-мутации, делеции, инсерции, нонсенс, фреймшифт мутации и мутации сайтов сплайсинга. Однако распространенность их среди определенных этнических групп неодинакова. Наиболее частой мутацией у пациентов с БВК в европейских популяциях является точковая мутация с.3207С>А в экзоне 14. Она приводит к замене аминокислоты гистидина в положении 1069 на глутаминовую кислоту (His1069Gln). Среди россиян также распространены следующие мутации: c. 2532del.A (ех.10), с. 1770ins.T (ex.5), c. 2304insC (ex.8), c. 3627_3630del.4 (ex.17), c. 3649_3654del.6 (ex.17), с. 3942 del.АТ (ex.17), с. 3947 del.C (ex.17), c. 3026_3028 del.TCA (ex.13), c. 3029insT (ex.13), c. 3031insC (ex.13), с. 1340_1343 del.4 (ex.3), с. 3402 del. (ex. 15).

Наследственный гемохроматоз (НГ) представляет собой спектр наследственных заболеваний, возникающих в результате мутаций в генах, участвующих в метаболизме ионов железа. Аберрации в данных генах ведут к чрезмерному накоплению железа в тканях и органах, что вызывает нарушение их функций из-за повышенной продукции свободных радикалов. В 85-90% случаев причиной НГ являются мутации в гене HFE (High Iron Fe).
Наиболее частая генетическая аберрация, приводящая к развитию НГ, является гомозиготная мутация C282Y в гене HFE, обнаруживаемая в 80-85% случаев. Кроме этого, гетерозиготная мутация C282Y, ассоциированная с гетерозиготными или гомозиготными полиморфизмами H63D и S65C, также приводит к развитию клинической симптоматики НГ. Нужно отметить, что пенетрантность мутаций в гене HFE составляет 70% и только у 10% пациентов наблюдается тяжелое мультисистемное поражение органов. Распространенность мутации C282Y может достигать 1:200, в то время как распространённость тяжелых проявлений НГ достигает 1:2000. Ранними симптомами НГ являются артралгия, хроническая усталость, импотенция у мужчин и аменорея у женщин, потеря волос, а также гепатомегалия, стеатогепатит, гиперпигментация кожных покровов и артрит. В дальнейшем у пациентов с НГ может развиваться тяжелое нарушение функций печени вплоть до цирроза, а также сахарный диабет 2 типа и кардиомиопатия.
Обнаружение гомозиготной мутации C282Y, а также компаундной гетерозиготы C282Y/ H63D и C282Y/ S65C в гене HFE с классической картиной НГ подтверждает клинический диагноз. При обнаружении перечисленных аберраций у бессимптомного носителя имеется высокий риск развития симптомов НГ в будущем.

Альфа-1-антитрипсин (А1АТ) представляет собой синтезируемый печенью гликопротеин семейства ингибиторов сериновых протеиназ. Недостаточность А1АТ (НА1АТ) представляет собой наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся снижением концентрации и активности А1АТ. В 95% случаев у пациентов с НА1АТ обнаруживаются патологические аллели PiZ или PiS в гене SERPINA1. Накопление аберрантного белка А1АТ в гепатоцитах приводит к цитолитическому синдрому, фиброзу и циррозу печени, а также повышению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Данные фенотипы НА1АТ могут сопутствовать друг другу, но часто в клинической картине превалирует один из синдромов.
При отсутствии патологических аллелей PiZ или PiS в гене SERPINA1 заболевание исключается в 95% случаев. При отрицательном результате теста, но типичной клинической картине НА1АТ рекомендуется проведение фенотипирования А1АТ для исключения редких патологических мутаций. Было показано, что гетерозиготные аллели PiМZ и PiМS чаще встречают в выборках пациентов с ХОБЛ, эмфиземой и циррозом печени. Кроме этого, даже гетерозиготные аллели PiМZ и PiМS могут вызывать развитие стеатогепатита.

Источник

Этот сайт сделан экспертами: токсикологами, наркологами, гепатологами. Строго научно. Проверено экспериментально.

Эксперт-токсиколог Станислав Радченко, реаниматолог Ольга Калашникова, Эксперт-нарколог Максим Кирсанов

Автор этой статьи, эксперт: Гастроэнтеролог-гепатолог Екатерина Кашух

Вкратце: Существуют разные генетические заболевания печени: одни приводят к смерти ещё в младенчестве, а с другими можно прожить долгую жизнь с минимальными ограничениями.

Энтеросгель

Какие бывают генетически обусловленные заболевания печени

Многообразие функций печени создаёт предпосылки для большого количества путей её поражения. Заболевания данного органа можно разделить на приобретённые и генетически обусловленные.

Среди генетически обусловленных болезней печени выделяют:

Наследуемые по аутосомно-доминантному типу. В этом случае при наличии гена у одного из родителей он обязательно проявит себя в виде заболевания у ребёнка.
Наследуемые по аутосомно-рецессивному типу. При таком наследовании для возникновения болезни печени необходимо, чтобы патологический ген был у обоих родителей.

Генетически обусловленными заболеваниями называют группу гепатозов, которые развиваются при нарушении обмена разных соединений, например:

аминокислот и белков (болезнь цистиноз);
жиров (липидоз);
углеводов (гликогеноз);
металлов (гемохроматоз, болезнь Вильсона и Коновалова);
пигментов (порфирии, доброкачественные гипербилирубинемии).

Печень участвует во всех этих видах обмена, однако наряду с поражением её ткани отмечаются дистрофические изменения и других органов.

Дистрофией называется расстройство клеточного и тканевого метаболизма, приводящее к структурным изменениям в органе. В основе дистрофий лежат ферментопатии (несостоятельность определенных ферментов).

Дистрофия приводит к гибели гепатоцитов (рабочих клеток печени) и активации фиброза (накопление соединительнотканных волокон). В ответ развиваются процессы регенерации, образуются узлы между фиброзными участками, орган старается компенсировать потерянные участки функционально активной паренхимы.

Нарушение обмена билирубина

Достаточно большую группу заболеваний печени, обусловленных дефектами в работе генов, составляют доброкачественные гипербилирубинемии. Причина их развития связана с дефектом фермента, участвующего в обмене билирубина. Происходит нарушение его биохимического преобразования, что клинически сопровождается развитием желтухи.

К этой группе заболеваний относятся несколько синдромов, названных по имени описавших их учёных. Основные характеристики доброкачественных гипербилирубинемий, используемые для их дифференциации, представлены в таблице.

название синдрома (и механизмы развития)	клинические проявления	методы лечения
Жильбера (недостаточная активность фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) печени, приводящая к снижению захвата билирубина гепатоцитами)	чаще у лиц мужского пола, дебютирует в возрасте 10-25 лет. Проявляется периодически возникающими эпизодами желтухи, которые провоцируются стрессом, алкоголем, физическими нагрузками, сопутствующими заболеваниями. Разрешается самостоятельно, прогноз для жизни благоприятный	ранее применялся фенобарбитал, в настоящее время запрещён. Не требует специфического лечения, не является жизнеугрожающим состоянием
Криглера-Найяра 1 тип (полное отсутствие фермента УДФГТ)	проявляется через несколько часов после рождения, высокий билирубин в крови становится причиной поражения нервной системы — развития печёночной энцефалопатии	проводится фототерапия, обменные гемотрансфузии. Больные обычно умирают от поражения головного мозга в течение первых 2 лет жизни. Прогноз улучшается при трансплантации печени
Криглера-Найяра 2 тип (фермент УДФГТ есть, но активность его снижена)	манифестирует через несколько месяцев (иногда лет) после рождения	используется фенобарбитал, сеансы фототерапии. Прогноз для жизни более благоприятный
Дабина и Джонсона (нарушена транспортировка билирубина из гепатоцитов в желчь)	проявляется в молодом возрасте (23-28 лет), эпизоды желтухи сопровождаются болями в животе, провоцируются инфекциями, беременностью, приёмом алкоголя, оральных контрацептивов	терапия не разработана, рекомендуется исключить приём алкоголя, придерживаться диеты, прогноз для жизни благоприятный
Ротора (нарушена доставка и конъюгация билирубина)	наблюдается чаще у подростков мужского пола, проявляется умеренной желтухой, болями в животе, диспепсическими явлениями, незначительным повышением температуры тела	лечение не разработано, прогноз для жизни благоприятный

Среди пигментных гепатозов самый неблагоприятный прогноз имеет синдром Криглера-Найяра 1 типа.

Профилактика всех гепатозов является неспецифической и сводится к:

отказу от вредных привычек и бесконтрольного приёма лекарств,
правильному питанию,
исключению чрезмерных нагрузок и стрессов.

К этой категории наследственных болезней относятся:

врождённый гемохроматоз
и болезнь Вильсона-Коновалова.

Обе патологии наследуются по аутосомно-рецессивному типу. То есть у ребёнка проявляется заболевание только в том случае, если у обоих родителей соответствующий ген дефектный.

Печень повреждается в результате окислительных процессов, индуцированных ионами железа при гемохроматозе и меди при синдроме Вильсона-Коновалова. В первом случае патологический ген находится в 6 хромосоме, во втором случае — в 13-й.

Гемохроматоз

При гемохроматозе нарушено всасывание железа из-за патологии тонкой кишки. Такая ситуация приводит к накоплению этого металла в печени и других органах: сердце, поджелудочной железе и др.

Заболевание может проявлять себя во второй половине жизни, у мужчин раньше, чем у женщин, в связи с регулярной потерей крови (и железа, соответственно) женщинами при менструации.

Среди проявлений гемохроматоза могут присутствовать:

гиперпигментация кожи (коричнево-серый цвет), слизистых оболочек и сетчатки;
общая слабость
сердечная недостаточность;
сахарный диабет;
отёк и болезненность суставов.

Диагноз устанавливается при обнаружении повышенного уровня железа крови и изменения показателей его обмена (ферритин, трансферрин). Результаты анализа крови дополняются ультразвуковым или магнитно-резонансным исследованием печени, биопсии печени и кожи. В настоящее время наиболее точно можно выявить наличие гемохроматоза по анализу крови на наличие мутаций гена HFE.

Оптимальным лечением гемохроматоза считаются регулярные кровопускания. Также используются препараты, связывающие железо и препятствующие его отложению во внутренних органах. При развитии цирроза возможна трансплантация печени.

Читайте также: Общий белок при циррозе

Важно! При хроническом злоупотреблении алкоголем, некоторых видах анемии и повторных переливаниях крови развивается вторичный гемохроматоз, то есть повышенное отложение железа в органах. Эти состояния необходимо отличать от генетически обусловленного нарушения обмена железа.

Болезнь Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильсона-Коновалова представляет собой редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором в органах и тканях происходит избыточное накопление меди (так же как при гемохроматозе избыточно накапливается железо).

Медь в повышенной концентрации оказывает токсическое действие на клетки печени, что приводит к хроническому гепатиту с вероятным развитием цирроза печени. Накопление меди пагубно влияет не только на печень, но и на головной мозг, почки, кости, органы зрения, суставы.

Вследствие влияния на многие органы болезнь Вильсона-Коновалова может иметь множество различных проявлений и «клинических масок», поэтому заподозрить её на начальных этапах бывает очень сложно.

Заболевание начинает проявляться к подростковому возрасту, однако может быть бессимптомным до зрелого возраста. Кроме изменений в биохимическом анализе крови, характерных для хронического гепатита, у пациентов выявляют:

неврологические и психические расстройства,
офтальмологические проблемы (в т. ч. кольцо Кайзера-Флейшера — желтовато-зелёная или зеленовато-коричневая пигментация по периферии роговой оболочки глаза),
нарушение функции почек,
анемию и др.

Диагностика проводится при наличии признаков поражения печени, нервной системы, обнаружения колец Кайзера-Флейшера в сочетании с биохимическими признаками избыточного накопления меди в организме (анализ на церулоплазмин крови, суточную экскрецию меди с мочой), а также с характерной гистологической картиной при биопсии печени. Используются ультразвуковые и магнитно-резонансные методы визуализации изменений в печени.

Для лечения болезни Вильсона-Коновалова могут применяться препараты, снижающие усвоение меди в органах и тканях, наряду с диетой, ограничивающей избыточное поступление данного металла в организм. При развитии цирроза показана трансплантация печени.

Дефицит лизосомной кислой липазы

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) — это редкое наследственное заболевание, при котором из-за недостатка фермента лизосомной кислой липазы (ЛКЛ) происходит накопление в клетках лизосом, и они перестают функционировать. Этот фермент необходим человеку для процесса обмена жиров в печени и других органах.

Выделяют две формы ДЛКЛ:

Болезнь Вольмана (БВ). Выявляется уже в младенчестве и имеет менее благоприятный прогноз. Диагноз ДЛКЛ может быть подтверждён снижением активности фермента ЛКЛ в культуре фибробластов, лейкоцитов крови, молекулярно-генетическим тестированием в сочетании с гистологическим исследованием ткани печени после биопсии. Прогноз для жизни для пациентов с этим заболеванием стал более обнадеживающим, когда появился препарат для ферментной заместительной терапии ДЛКЛ — себелипазы альфа.
Болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ). Проявляется в юношеском и взрослом возрасте, имеет более благоприятное течение. При БНЭХ поражается не только печень, но и сердечно-сосудистая и нервная система, надпочечники, другие органы, что определяет неспецифические клинические проявления и затрудняет диагноз во взрослом возрасте.

Жизнь с генетически обусловленными заболеваниями печени

Наличие генетической предрасположенности к развитию заболеваний печени может быть заподозрено в случае, если ближайшие родственники (обычно старшее поколение) также отмечают проблемы с печенью с раннего возраста: например, периодическое возникновение желтухи при отсутствии инфекционных заболеваний. Или если в семье были случаи ранних смертей от цирроза печени по неясным причинам.

Прогноз для жизни зависит от вида наследственно обусловленного нарушения обмена веществ в печени. В случаях наследственной гипербилирубинемии прогноз обычно благоприятный. При раннем выявлении болезней накопления меди и железа прогноз также может быть вполне благоприятным. Тем не менее, в некоторых случаях заболевание длительно протекает скрыто или нетипично, что затрудняет постановку диагноза вплоть до развития цирроза печени.

Доступность генетических методов тестирования позволяет с высокой точностью установить диагноз. В случае выявления наследственной патологии печени возможно тестирование ближайших родственников, а также детей пациента для выявления заболевания на ранних стадиях.

Вы можете задать вопрос врачу-гепатологу в комментариях. Спрашивайте, не стесняйтесь!

Статья обновлялась в последний раз: 11.06.2019

Не нашли то, что искали?

Автор-эксперт: Гастроэнтеролог-гепатолог Екатерина Кашух

Бесплатный путеводитель по знаниям

Подпишитесь на рассылку. Мы будем вам рассказывать, как пить и закусывать, чтобы не навредить здоровью. Лучшие советы от экспертов сайта, который читают больше 200 000 человек каждый месяц. Прекращайте портить здоровье и присоединяйтесь!

Источник