Мутация вируса гепатита б что это такое

Мутации вируса гепатита В. Генетическая изменчивость ВГВ

Мутантом (от лат. mutare — меняться) называют ген, хромосому, организм или популяцию, отличающуюся от соответствующего дикого типа одним или более генетическим изменением — мутацией. Мутация — это относительно устойчивое и передающееся по наследству изменение генетического материала, представляющее собой биохимическое изменение в кодоне или физическое изменение в межхромосомных взаимоотношениях. Мутации HBV в современной научной литературе описывают довольно часто.

Установлено, что HBV подвержен более частым мутациям, чем предполагалось ранее, поскольку для его репликации необходима обратная транскрипция РНК-прегенома — процесс, при котором вероятность ошибок считывания весьма высока. Эта вероятность, как установлено, составляет 2×10-4 замен оснований на сайт в год, то есть на 4 порядка превышает частоту мутаций других ДНК-вирусов, хотя и не достигает частоты мутаций РНК вирусов.

Наличие длинных участков делеций свидетельствует о присутствии и других механизмов мутагенеза. Это могут быть ошибки считывания на других этапах репликации, действие клеточной топоизомеразы и сплайсинг генов с альтернативными донорными и акцепторными сайтами. Мутации могут возникнуть также в результате рекомбинации между коинфицирующими штаммами. Мутации HBV не ограничиваются отдельными ОРС и происходят во всех генах вируса и регуляторных элементах.

Среду мутантов HBV, выделяемых от пациентов как с острой (фульминантной), так и хронической инфекцией, различают 4 группы: мутанты генов pre-сorе и core, мутанты генов preS и S (поверхностных) белков, мутанты генов полимеразы/обратной транскриптазы и мутанты гена X. Нередко у одного пациента мутанты сосуществуют с вирусами дикого типа. Фактически слугаи инфекции с угастием мутантных штаммов вируса следует рассматривать как микст-инфекцию с разными исходными ДНК, взаимодействующими друг с другом путем trans-активации и рекомбинации.

мутации вируса гепатита В

Впервые мутанты HBV обнаружены у пациентов с хроническим гепатитом В, в крови которых выявляли вирусную ДНК на фоне отсутствия серологических признаков текущей или перенесенной инфекции (т. е. HBsAg и анти-HBs). Поскольку HBV может персистировать в организме в течение нескольких лет и даже десятилетий, мутации способны накапливаться и становиться клинически значимыми.

Основными факторами, способствующими этому накоплению, являются: длительное время персистенции вируса, высокая скорость репликации вируса (с выбросом в периферическую кровь до 1011 вирусных частиц в день), иммунный пресс и пресс лекарственной терапии. Некоторые мутации способны влиять на специфику течения инфекционного процесса, эффективность диагностики, профилактики и лечения. Эти важные в практическом отношении влияния позволяют ввести классификацию соответствующих механизмов. Так, снижение скорости выведения вирусов из организма иммунной системой и возрастание устойгивости к лекарственной терапии называют, соответственно, «иммунным ускользанием» и «терапевтическим ускользанием».

Мутации в генах, кодирующих белки оболочки вируса, способны привести к снижению возможностей диагностических систем по детекции вируса и даже его полной «необнаруживаемости» методами, основанными на применении антител к вирусу дикого типа («диагностигеское ускользание») или к нераспознаванию нейтрализующими антителами, индуцированными вакцинацией {«вакцинное ускользание»).

Точечные мутации в S-гене представляют наибольший интерес для практического здравоохранения, поскольку они способны влиять на иммуногенность HBsAg и, особенно, его детерминанты а, к которой вырабатываются протективные антитела. Для того чтобы объяснить, как мутация в одном участке гена может влиять на структуру двух или более удаленных друг от друга эпитопов, была предложена новая модель большого гидрофильного региона (БГР) S-белка.

Исходная модель детерминанты а белка S предполагала наличие двухпетлевой структуры в районе аминокислотных остатков 124-147 с дисульфидными мостиками между аминокислотными остатками 124 и 137. В соответствии с вновь предложенной моделью (36), которая не отрицает возможного наличия дисульфидных мостиков, большой гидрофильный регион белка S (аминокислотные остатки 100-160 или 169) рассматривают как паутиноподобную структуру, образованную цистеиновыми остатками в позициях 107, 137, 138, 139 и 149 и локализованную на наружной оболочке вириона. Пептидные петли, образованные аминокислотными остатками 107-137 и 139-147, формируют выступы на оболочке вириона, а еще одна плотная петля образована аминокислотными остатками 121-124.

Весь БГР разделен на 5 антигенных регионов, названных HBsl (от начала до аминокислотного остатка 120), HBs2 (аминокислотные остатки 120-123), HBs3 (а. о. 124-137), HBs4 (а. о. 139-147) и HBs5 (а. о. 148-169). Имеются данные о том, что пептидные петли антигенных регионов HBs2 и HBs4 плотно примыкают друг к другу.

— Также рекомендуем «Заражение гепатитом В после прививки. Иммунитет к вирусу гепатита В»

Оглавление темы «Диагностика вирусных гепатитов»:

Подтверждение или исключение гепатита D и гепатита С у детей
ИФА в диагностике вирусных гепатитов. Возможности иммуноферментного анализа
Вирус гепатита В и его антигены
Мутации вируса гепатита В. Генетическая изменчивость ВГВ
Заражение гепатитом В после прививки. Иммунитет к вирусу гепатита В
Варианты HBsAg гепатита В и их распространение
Современная диагностика гепатита В. Выявление HBsAg
Вирус гепатита С и его геном
Белки и антигены вируса гепатита С. Диагностика ВГС
Современная диагностика вирусного гепатита А. Антигены HAV

Источник

Определение мутаций устойчивости вируса гепатита В к противовирусным препаратам

Лекарственная устойчивость (резистентность) – природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств. Как правило, лечение ХГВ проводится с применением аналогов нуклеозидов/нуклеотидов – ингибиторов РНК-зависимой ДНКполимеразы (обратной транскриптазы), которая кодируется Р-геном ВГВ. Противовирусный препарат встраивается в вирусный геном в процессе обратной транскрипции, и конкурентно ингибирует вирусную репликацию, т. о. эти лекарственные препараты эффективно снижают вирусную нагрузку у больных ХГВ. При возникновении некоторых точечных мутаций в Р-гене ВГВ аналоги нуклеозидов/нуклеотидов теряют способность встраиваться в растущую цепь ДНК вследствие конформационного изменения локуса связывания обратной транскриптазы. Мутации лекарственной устойчивости подразделяются на:

основные (первичные) – мутации, снижающие чувствительность к противовирусному препарату;
компенсаторные (вторичные) – мутации, которые компенсируют функциональные дефекты активности полимеразы, связанные с появлением первичной мутации.

Мутации устойчивости определяются по номеру позиции аминокислоты в домене обратной транскриптазы, причем аминокислота дикого типа указывается слева от номера аминокислоты, вариант мутации устойчивости – справа. Например, M204I – замена метионина, аминокислоты дикого типа, в 204 положении домена обратной транскриптазы на аминокислоту изолейцин, наличие которой в данной позиции ассоциировано с возникновением мутации лекарственной устойчивости.

Информация о наличии мутаций лекарственной устойчивости в геноме ВГВ необходима при выборе препаратов противовирусной терапии у пациентов, ранее получавших аналоги нуклезидов/нуклеотидов.

Показания к обследованию

Исследование предназначено для больных ХГВ в определенных случаях перед началом противовирусной терапии и во время приема противовирусных препаратов (Табл. 8).

Критерии назначения исследований для определения устойчивости ВГВ к противовирусным препаратам

Стадия ПВТ	Характеристика пациента	Назначение исследования
До начала ПВТ	Пациент лечения ранее не получал	Нет
	Ранее прерванное лечение	Да
	Неудачное лечение	Да
Во время приема ПВП	Первичная резистентность (12 неделя ПВТ)	Да*
Во время приема ПВП	Вирусологичесий рецидив	Да

*Если пациент сохраняет приверженность к лечению.

Материал для исследования Плазма крови.

Методы лабораторных исследований

В клинической диагностике определение мутаций устойчивости вируса гепатита В к противовирусным препаратам включает ПЦР-амплификацию ревертазного домена Р-гена ВГВ и последующий анализ специфичных нуклеотидных последовательностей методами:

прямого секвенирования амплифицированного фрагмента. Данный метод способен выявлять мутации устойчивости, если доля популяции вируса с мутацией составляет более 20%. Метод позволяет идентифицировать все мутации, включая дополнительные потенциальные компенсаторные и новые неизвестные;

Особенности интерпретации результатов

В результате проведенного исследования врач получает информацию по каждой аминокислотной позиции, ассоциированной с мутацией лекарственной устойчивости, и клиническую интерпретацию результатов исследования:

ВГВ может быть устойчив к определенному противовирусному препарату, т. е. в ревертазном домене Р-гена ВГВ выявлены основные мутации устойчивости к этому препарату;
ВГВ может быть чувствителен к противовирусному препарату, т. е. мутации устойчивости не обнаружены;
у ВГВ возможно возникновение устойчивости к противовирусному препарату, т. е. выявлены только компенсаторные (вторичные) мутации устойчивости к этому препарату, основных мутаций не обнаружено.

Источник

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 31 декабря 2018;
проверки требуют 3 правки.

Ви́рус гепати́та B (англ. Hepatitis B virus, HBV) — ДНК-содержащий вирус из семейства гепаднавирусов, возбудитель вирусного гепатита B. В мире по различным оценкам от 3 до 6 % людей инфицировано вирусом гепатита B. Носительство вируса не обязательно сопровождается гепатитом, однако носитель вируса может заражать других людей.

Классификация[править | править код]

Выделяют 10 генотипов вируса: A, B, C, D, E, F, G, H, I и J. Различия между генотипами составляют более 8 %. Генотипы A и D распространены повсеместно; генотипы C и B характерны для Юго-Восточной Азии и Японии. Генотип Е распространен преимущественно в Африке. Генотип F был найден среди коренного населения Южной Америки и на Аляске. Генотип G спорадически встречается в различных частях света, в частности в Соединенных Штатах Америки и во Франции. Генотипы Е и G характеризуются низкой вариабельностью в последовательности нуклеотидов в геноме, по сравнению с другими генотипами.

Генотипы вируса гепатита B могут обладать различными биологическими свойствами. В последнее время все большое значение придаётся генотипу вируса в клинических аспектах течения вирусной инфекции, а также чувствительности к антивирусным препаратам. На сегодняшний день установлено, что инфекция, вызванная вирусом гепатита B генотипов В и С, коррелирует с повреждением печени; а инфекция, обусловленная вирусом гепатита B генотипа А, эффективно излечивается терапевтическими методами с использованием интерферона

Строение вирусной частицы[править | править код]

Вирион (вирус вне клетки хозяина) состоит из нуклеопротеида, капсида и суперкапсида. Капсид — икосаэдр размером 28 нм, внутри которого заключена ДНК вируса (нуклеопротеид). В состав капсида входит основной белок ядра (HBcAg — от «Hepatitis B core Antigen»). Суперкапсид представляет собой липидную мембрану, в которую встроены молекулы белка наружной оболочки — поверхностного антигена (HBsAg — от «Hepatitis B surface Antigen»). Диаметр вирусной частицы — 42 нм.

Строение генома[править | править код]

Геном вируса гепатита B представляет собой одну двуцепочечную кольцевую ДНК длиной около 3200 нуклеотидов (длина генома различна у разных изолятов). Одна из цепей («плюс-цепь») ДНК короче другой (её длина составляет 1700—2800 нуклеотидов). Вторая цепь тоже не является замкнутой и к её 5’-концу ковалентно присоединена молекула полимеразы (P).

В геноме вируса найдено 4 гена: S, С, Р, X, кодирующих соответственно HBsAg, HBcAg, полимеразу и белок-регулятор экспрессии генов. Кроме того, там есть регуляторные последовательности ДНК, ответственные за синтез белков и репликацию вируса. Гены частично перекрываются, что обусловливает малый размер генома.

Отличительной особенностью генома вируса гепатита В является его высокая информационная ёмкость (особенно на фоне того, что его ДНК является наименьшей по размеру среди всех известных ДНК-содержащих вирусов). Это достигается тем, что в молекуле ДНК, заключающей в себе геном данного вируса, имеется 6 перекрывающихся рамок считывания генов[2].

Репликация вируса[править | править код]

Несмотря на то, что вирус гепатита B является ДНК-содержащим вирусом, в его жизненном цикле имеется РНК-стадия. После проникновения вируса в клетку вирусная ДНК перемещается в клеточное ядро и транскрибируется с образованием полноразмерной прегеномной РНК трёх мРНК меньшей длины. Синтезированные РНК перемещаются в цитоплазму, где мРНК транслируются и прегеномная РНК вместе с полимеразой упаковывается в белковую оболочку. Полимераза вируса гепатита B способна осуществлять обратную транскрипцию, и на матрице прегеномной РНК синтезируется вирусная минус-цепь, а на её матрице — плюс-цепь.

Кроме того, геном вируса полностью или частично может интегрироваться в геном гепатоцита. При этом могут повреждаться гены гепатоцита, что приводит к раку печени.[источник не указан 3545 дней] По другим данным, вирус находится в клетке в эписомном состоянии, а онкогенным эффектом обладает белок Х — транскрипционный фактор, рекрутирующий транскрипционную машину клетки для синтеза РНК вируса[3]

Профилактика[править | править код]

Упомянутый выше поверхностный HBsAg-антиген, находящийся в наружной оболочке, применяют для производства высокоэффективной профилактической вакцины.

Примечания[править | править код]

Источник

Мутация вируса гепатита б что это такое

Мутация гепатита С – эволюция вирусной РНК, из-за которой возбудитель и болезнь приобретают новые свойства. В зависимости от этих изменений штамм относят к одному из одиннадцати генотипов. От изменений РНК зависят осложнения, сопутствующие вирусному воспалению печени, а также устойчивость к лекарствам. Устойчивость развивается либо как самостоятельный процесс, либо из-за неправильной терапии.

Почему мутирует вирус гепатита С

РНК-содержащий возбудитель гепатита легко поддается мутациям, чтобы подстроиться под изменения окружающей среды и скрыться от иммунных клеток. Из-за этого невозможна разработка вакцины от болезни, поскольку при наличии антител к вирусу 1 генотипа остается риск заражения 2, 3 и т.д., а также другим подтипом первого. Причин видоизменения несколько:

Естественные процессы при резком иммунном ответе на действия вируса.
Неправильно подобранная терапия – дозировка лекарств слишком низкая, чтобы убить вирус, а у возбудителя возникает резистентность.
Прерывание курса терапии или пропуск времени приема препаратов. Это также приводит к недостаточности дозировки лекарства и выработке к нему резистентности у ВГС.

Чем опасна мутация для заболевшего человека

После преобразования ВГС усиливается воспалительный процесс, повышается риск цирроза и рака. Развившаяся устойчивость заставляет заново начинать лечение.

Также повышается риск поражения близлежащих органов – поджелудочной железы, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта – из-за сильного воспаления и нарушения функций печени.

Как определяют, что возбудитель изменился

Во время лечения гепатита С пациентов обязательно ежемесячно направляют сдавать кровь на определение вирусной нагрузки. При развившейся резистентности количество вирусных частичек в крови больного увеличивается, поскольку лечение больше не сдерживает активность ВГС.

Подтверждают перерождение после анализа методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР). С помощью этого анализа также подбирают дальнейшую терапию.

Коррекция лечения после мутации вируса

Терапию проводят воздействием на уязвимые участки вирусной РНК – NS3, Ns5A, Ns5B. Для HCV показаны такие комбинации препаратов:

Софосбувир-Велпатасвир-Воксилапревир.
Софосбувир-Ледипасвир, при гепатите 1-3 генотипов к этой терапии присоединяют Рибавирин.
Даклатасвир-Софосбувир-Рибавирин.

Эти лекарства обеспечивают уничтожение мутировавшего HCV за счет прямого воздействия на него. Поэтому их называют ингибиторами.

Из-за высокой стоимости этих лекарств на фармацевтическом рынке существует много подделок. Концентрация действующих веществ в них слишком низкая для полноценной борьбы, поэтому приобретать такие лекарства нельзя. Покупать препараты можно только в медицинских учреждениях и на официальных сайтах, а не с рук.

После изменения гепатита на лечение уйдет дольше времени. Если изначально терапия должна занимать не более 12 недель, то при изменениях вирусной РНК лечение продлевают до полугода. Во время курса пациенту обязательно каждые 2 недели проходить проверку эффективности терапии, сдавая анализ крови из-за риска повторной мутации.

Видоизменение гепатита иногда провоцируют лекарственные препараты других групп. Поэтому при гепатите С нельзя принимать даже «безобидные» безрецептурные препараты, не проконсультировавшись с врачом.

Остальные рекомендации по лечению мутировавшего гепатита С остаются прежними: пациентам показан прием витаминов и гепатопротекторов, ограничение физической активности, а также диета №5 по Певзнеру.

Источник

Среди всего населения планеты у 2 млрд человек в крови выявлен поверхностный антиген вируса гепатита В. Каждый год регистрируются десятки тысяч новых случаев заражения. Поэтому для профилактики распространения инфекции серологический скрининг назначают всем обратившимся за медицинской помощью и группе лиц, находящихся в зоне риска.

Среди вашего окружения есть больные Гепатитом В?

ДаНет

Что такое антигены вируса гепатита В?

Иммунитет здорового человека активизируется при появлении в организме чужеродных агентов. В ответ на антигенные свойства возбудителей болезней вырабатываются защитные антитела. Причиной инфицирования HBV-инфекцией становится проникновение в кровь инфицирующей дозы ДНК-вируса.

Вирусный штамм обладает чрезвычайно высокой вирулентностью, инфицирующая доза содержится в 0,0000001 мл сыворотки.

Расположение антигенов вируса гепатита В

От начала инфицирования в серологических тестах можно обнаружить разные типы антигенов и соответствующих им антител, по которым судят о стадии инфекционного процесса. В составе вирусной частицы ВГВ различают 4 типа антегенов:

поверхностный HBSAg находится среди молекул суперкапсида (внешней фосфолипидной мембраны вириона);
сердцевинный HBCoreAg содержится в ядре (core);
HBeAg совместно с геномом включен во внутреннюю ядерную часть (нуклеокапсид). Положительное значение в анализе свидетельствует об активной репликации вирусного ДНК.
HBxAg до конца не изучен. В начале инфекции обнаружить нельзя, появляется при хронизации процесса. По мнению ученых влияет на развитие первичного рака печени — гепатоцеллюлярной карциномы.

Поверхностный антиген

Поверхностный антиген вируса гепатита В отвечает за проникновение возбудителя в гепатоциты. Это первый серологический маркер, который появляется в крови. Достигает максимального титра к четвертой недели и циркулирует в сыворотке до 6 месяцев.

Из-за постоянной генетической изменчивости HBSAg возбудителю свойственна неоднородность в разных регионах планеты. Мутации S-гена приводят к формированию генотипов инфекции, на сегодня их зарегистрировано восемь. В России до 93% случаев инфицирования числятся с генотипом D.

Мутационные штаммы являются причиной неэффективности вакцинации против ВГВ.

Ядерный антиген

Тестирование сыворотки для выявления HBeAg проводится только в случае положительного поверхностного HBSAg для подтверждения диагноза. Наличие в крови антигена доказывает инфицированность человека. Подтверждается почти у 95% зараженных лиц в начале желтушного периода. При благоприятном течении болезни АГ исчезает при прогрессировании симптомов и к нему появляются АТ.

Обнаружить HBCAg при проведении ИФА нельзя, так как он локализуется внутри гепатоцитов. Подтвердить его можно только при биопсии печеночной ткани, что не оправдано из-за сложности инвазивной процедуры. Наиболее информативны антитела: anti-HBCAg IgM и IgG.

Среди четырех антигенов именно HBCAg обладает максимальной иммуногенностью, как чужеродный агент, он первым активизирует иммунитет на ответную реакцию.

Антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

В ответ на появление в крови поверхностного антигена, указывающего на положительный гепатит В, иммунная система начинает продуцировать anti-HBS двух видов:

IgM свидетельствуют о начале периода выздоровления, диагностируются 1—2 месяца и пропадают.

IgG наибольшие значения отмечаются через 1—2 года, в течение 10 лет титр постепенно падает. Постинфекционный иммунитет не устойчив, человек может заразиться снова.

Выявление АТ к поверхностному антигену помогает в составлении прогноза болезни:

благоприятный прогностический признак отмечается при появлении anti-HBS на фоне клинических улучшений;
неблагоприятный формируется при исчезновении anti-HBS в преджелтушном и желтушном периоде. В таких случаях быстро развивается паренхиматозная дистрофия.

Для формирования иммунитета к болезни вакцинацию проводят рекомбинантным HBSAg. В ответ на введение количество антител anti-HBS нарастает и колеблется на уровне 10 МЕ/мл в течение 10 лет.

Антигены вирусы гепатита В и взаимодействие с ними антител

Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В

В серологических анализах на гепатит В особая диагностическая ценность принадлежит антителам к вирусу, так как самого HBCORAg в крови нет. Иммуноглобулины класса М (anti-HBCOR IgM) присутствуют в плазме до 18 месяцев.

Доноров тестируют на наличие anti-HBCOR (total). Для выбраковки донорского биоматериала достаточно присутствия суммарного количества иммуноглобулинов без учета их класса.

Маркер anti-HBCOR IgG у лиц переболевших HBV, носителей HBSAg и больных с хронизацией процесса присутствует в крови пожизненно. Поэтому для диагноста это более информативный показатель, чем anti-HBS.

Поверхностный антиген вируса гепатита В положительный: что это значит?

Тестирование на выявление HBSAg назначают отдельно или в комплексе с анализами на другие маркеры инфекции. Поверхностный антиген сохраняется в крови на протяжении начального периода заболевания. Наибольшее значение отмечается за 1—2 недели до окончания инкубационного периода.

Появление положительного результата свидетельствует о:

начале острой стадии вирусного гепатита В;
заключительной стадии острого периода;
«здоровом» носительстве;
хроническом течении без признаков повреждения гепатоцитов;
сероконверсии (выработке иммуноглобулинов к ВГВ).

Всегда существует вероятность ложноположительных результатов к вирусу гепатита, при выявлении поверхностного АГ исказить ответ может:

некачественная или нечувствительная тест-система;
онкология;
аутоиммунные заболевания и другие инфекции.

Что делать при обнаружении антител к антигенам вируса гепатита Б?

Точный диагноз HBV-инфекции по одному положительному ИФА не устанавливают. Врач-инфекционист дополнительно назначает:

повторную серодиагностику;
ПЦР для выявления генетического материала;
биохимический анализ;
УЗИ печени.

Носителям HBV-инфекции сдавать биоматериалы для донорства запрещено.

Своевременная диагностика факта инфицирования улучшает прогноз для больного, так как клинические формы многообразны: от бессимптомного течения до быстропрогрессирующего цирроза.

Инфицированных больных в острой стадии и при обострении хронической формы госпитализируют для лечения в инфекционный стационар согласно санитарным правилам 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В». У лиц с установленным периодом ремиссии противовирусная терапия проходит в амбулаторно-поликлинических условиях.

Массовые обследования людей на выявление поверхностного антигена HBV необходимы, так как только 15% случаев инфицирования заканчиваются выздоровлением.

При хронизации процесса современные препараты поддерживают качество жизни больного человека, но не исключается риск возникновения фиброзных изменений в печени, печеночной недостаточности и гепатокарциномы.

( 4 оценки, среднее 5 из 5 )

Источник