Нарушение свертываемости крови при циррозе печени

Родительская категория: Заболевания печени

Категория: Гематологические аспекты заболеваний печени

Механизмы нарушений
свёртывания крови при болезнях печени и жёлчных путей очень сложны. Это
является следствием изменений пути как об­разования фибрина, так и его распада
— фибри­нолиза (рис. 4-2, табл. 4-1). Об изменениях коли­чества и функций
тромбоцитов говорилось в пре­дыдущем разделе. Конечным результатом этих
нарушений, несмотря на всю их сложность, ста­новится гипокоагуляция, что
требует терапевтичес­кого вмешательства в случае кровотечения или при
планировании проведения какой-либо процедуры, чреватой кровотечением.

Гепатоцит является
основным местом синтеза всех белков
свёртывающей системы, за исключе­нием фактора Виллебранда и фактора
VIII С. К этим белкам относятся витамин К-зависимые факторы II, VII, IX и X, а
также лабильный фактор V, фак­тор VIII, контактные факторы XI и XII, фибриноген
и фибринстабилизирующий фактор XIII. Т1/2 всех перечисленных выше
белков системы свёр­тывания очень короткий. Отсюда следует, что ост­рый некроз
печёночных клеток может быстро при­вести к снижению уровня этих белков.
Наиболее заметно падает концентрация фактора VII, ^ ко­торого составляет 100-300 мин.

Рис. 4-2. Нормальные пути свёртывания крови (а) и фиб­ринолиза
(б). При заболеваниях печени могут поражаться практически все этапы этого
процесса. ИАП — ингибитор активатора плазминогена; АП — антиплазмин.

Таблица 4-1. Влияние заболеваний печени на ге­мостаз

Снижение
синтеза факторов свёртывания: нарушение функции печени недостаточность/нарушение
всасывания витамина К

Снижение
синтеза ингибиторов свёртывания: образование аномальных/ неполноценных белков
повышение фибринолитической активности уменьшение выведения активаторов
фибринолиза уменьшение образования ингибиторов фибринолиза уменьшение выведения
печенью активированных фак­торов свёртывания

Диссеминированное
внутрисосудистое свёртывание: многофакторное, в том числе эндотоксемия
нарушения тромбоцитарного звена гемостаза уменьшение количества тромбоцитов
нарушение функции тромбоцитов

Витамин К —
жирорастворимый витамин, вы­рабатываемый кишечными бактериями. Наиболее частой
причиной его недостаточности является внутри- и внепеченочный холестаз, однако
сни­жение его концентрации может быть также обус­ловлено лечением хелаторами
жёлчных кислот (холестирамин) или перорально применяемыми антибиотиками.
Витамин К-зависимые белки син­тезируются в зернистой эндоплазматической сети.
На своём азотистом конце они содержат несколько остатков глутаминовой кислоты,
которые должны после этапа синтеза на рибосомах с участием фер­мента карбоксилазы
трансформироваться в g-карбоксиглутаминовую
кислоту. Для функциониро­вания карбоксилазы необходим витамин К [12]. Функция
белков свёртывания зависит от этой кон­версии. При холестазе парентеральная
замести­тельная терапия витамином К быстро (в течение 24—48 ч) восстанавливает
до нормы протромби­новое время и используется в диагностических целях. Если коагулопатия
является следствием бо­лезни печени, протромбиновое время может улуч­шиться, но
не нормализуется.

Ингибиторы, влияющие
на каскад свёртывания, также синтезируются печенью. К ним относятся антитромбин
III, белки С и S и кофактор II гепа­рина. Белки С и S
являются витамин К-зависимыми. При фульминантной печёночной недоста­точности
[18] и циррозе печени [2] количество этих ингибиторов уменьшено, однако их
недостаточ­ность не приводит к тромбозам, возможно, вслед­ствие других
изменений в системе свёртывания крови. При гомозиготной недостаточности белка С
прибегают к трансплантации печени [8].

Болезни печени могут
сопровождаться образо­ванием структурно и функционально неполноцен­ных белков и факторов
свёртывания. Особенно ча­сто при циррозе, хроническом гепатите и
острой печёночной недостаточности обнаруживается дисфибриногенемия. Фибриноген может
содержать из­быток остатков сиаловой кислоты. Считается, что последние приводят
к нарушению полимеризации фибриновых мономеров. Может также выявляться
фибриноген с низкой молекулярной массой. Ано­малии фибриногена у многих больных
с заболева­ниями печени вызывают увеличение протромби­нового времени (ПВ). Это
увеличение можно заподозрить при повышении частичного тромбо­пластинового
времени (ЧТВ) в сочетании с нор­мальным содержанием фибриногена и при отсут­ствии
нарастания продуктов его распада.

У больных с
заболеваниями печени обнаружи­вается усиление
фибринолитической активности. В 1914 г. Гудпасчер впервые описал
ускоренный ли­зис сгустка крови у больных циррозом печени. Гепатоциты
синтезируют плазминоген и ингиби­торы плазмина, такие как a2-антиплазмин и ин­гибиторы
тканевого активатора плазминогена (ТАП-1). У больных циррозом печени отмечается
уменьшение количества антигена ингибитора ТАП-1 даже без признаков активации
свёртыва­ния (повышение отношения фибрин/продукты распада фибриногена;
D-димеров) [35]. Считает­ся, что повышение активности ТАП-1, относи­тельно
активности ингибитора ТАП-1 и a2-антиплазмина
ведёт к повышению фибринолиза [19]. Больные с тяжёлым заболеванием печени и при­знаками
гиперфибринолиза имеют более высокий риск кровотечения [34].

Вопрос о диссеминированном
внутрисосудистом свёртывании крови (ДВС-синдром)
у больных с цир­розом печени, хроническим гепатитом и острым гепатитом был
предметом дискуссий.

При заболеваниях печени
могут быть комплекс­ные изменения со стороны белков свёртывания, ингибиторов и
фрагментов белков, обычно сочета­ющихся с ДВС-синдромом. Результаты исследова­ния
тромбин-антитромбиновых комплексов, раство­римого фибрина, продуктов деградации
фибрина и фибриногена (D-димер, D-мономер) позволяют предположить, что
ДВС-синдром лёгкой степени участвует в патогенезе коагулопатии у некоторых
больных с тяжёлыми заболеваниями печени [1, 16, 24]. К стимулирующим его
механизмам относятся нарушение выведения активированных факторов свёртывания и
эндотоксемия [33].

Независимо от исходного
состояния у больных циррозом печени, однако имеется больший риск развития
развёрнутого ДВС-синдрома по сравне­нию с больными с нормальной функцией
печени, особенно при наличии сепсиса и артериальной ги­потензии [6].

Асцитическая жидкость
содержит мономеры фибрина, продукты его распада и небольшое ко­личество
фибриногена, что указывает на активный внутрибрюшинный процесс свёртывания.
Фибри­нолиз, вызванный введением активаторов плазми­ногена, обусловливает
коагулопатию [31], которая осложняет внутривенную инфузию асцитической
жидкости, как при шунтировании по Левину.

Цирроз печени может
также осложняться тром­бозами. Предстоит выяснить взаимосвязь между
антифосфолипидными антителами (волчаночный антикоагулянт, антикардиолипиновые
антитела) у больных циррозом печени [29], снижением уров­ня естественных
антикоагулянтов (антитромбин III, белки С и S) и
тромботическими осложнениями.

Исследование свёртывания крови

Наиболее адекватный
тест, выявляющий на­рушение свёртывания крови у больных с пораже­нием печени и
жёлчных путей, — исследование ПВ до и после внутримышечного введения 10 мг
витамина К. Этот тест является также наиболее достоверным показателем: он имеет
прогности­ческое значение и позволяет судить о наличии печёночно-клеточного
некроза. Иногда определя­ют ЧТВ, которое является более чувствительным
показателем, чем ПВ. Его удлинение указывает на дефицит не только протромбинового
комплек­са, но и факторов XI и XII.

Необходимость
исследования отдельных факто­ров свёртывания возникает редко, хотя уровень
фактора V является прогностическим критерием у больных с фульминантной
печёночной недостаточ­ностью. Так, у больных с печёночной недостаточ­ностью,
вызванной интоксикацией парацетамолом, падение уровня фактора V ниже 10% при
поступ­лении свидетельствует о плохом прогнозе [26]. Соотношение факторов VIII
(содержание его по­вышено при заболевании печени) и V при поступ­лении также
представляет клиническую ценность.

Исследуют также
количество тромбоцитов. Оп­ределение времени кровотечения позволяет оце­нить
роль количества и функции тромбоцитов в поддержании гемостаза.

Фибринолиз и ДВС-синдром
диагностируют на основании значительного увеличения ПВ, сни­жения уровня
фибриногена ниже 1 г/л, увеличе­ния количества продуктов деградации фибрино­гена
более 100 мкг/л и тромбоцитопении менее 100•109/л.

Лечение нарушений
свёртывания крови

Всем больным с
увеличенным ПВ необходимо назначать витамин К,. Обычный курс включает
внутримышечные инъекции витамина К, по 10 мг/сут в течение 3 дней. Эффект
наступает при­мерно через 3 ч: происходит устранение гипопротромбинемии,
связанной с нарушением всасы­вания витамина К вследствие дефицита жёлчных
кислот. Нарушения, обусловленные преимуще­ственно поражением гепатоцитов, не
устраняются назначением витамина К,. Тем не менее даже у больных с преимущественно
печёночно-клеточной желтухой может быть недостаточная секреция жёл­чных кислот
и введение витамина К, часто умень­шает ПВ на несколько секунд. Увеличение ПВ
бо­лее чем на 3 с (международное нормированное от­ношение — MHO
1.2) после внутримышечного введения витамина К, является противопоказани­ем к
проведению таких вмешательств, как биопсия печени, спленопортография,
чрескожная холангиография или лапаротомия. Если эти процедуры не­обходимы,
нарушение свёртывания можно умень­шить введением свежезамороженной плазмы, ко­торая
эффективна в течение нескольких часов (табл. 4-2). Однако даже у больных с
показателя­ми П В и количества тромбоцитов, приемлемыми для проведения
инвазивных процедур (ПВ менее 17 с и количество тромбоцитов более 30•109/л),
может отмечаться увеличение времени кровотече­ния [3]. Анализ методом множественной
линей­ной регрессии показывает, что время кровотече­ния независимо коррелирует
с уровнем сыворо­точного билирубина в сыворотке и количеством тромбоцитов.

В целом если у больных с
заболеванием печени нет кровотечения, то, за исключением терапии ви­тамином К,,
необходимость в других мероприяти­ях по восстановлению нормальной функции свёр­тывающей
системы отсутствует. Трансфузия кон­сервированной крови позволяет восполнить недостаток
протромбина, факторов VII, VIII и X. Свежая кровь также служит источником
фактора V и тромбоцитов. Свежезамороженная плазма — бо­гатый источник факторов
свёртывания, особенно фактора V.

Десмопрессин, аналог
вазопрессина, вызывает непродолжительное уменьшение времени крово­течения и ЧТВ
( но не ПВ) наряду с повышением уровня фактора VIII и фактора Виллебранда. Ин­фузии
десмопрессина могут быть эффективны для остановки кровотечения у больных с
хронически­ми заболеваниями печени [5J.

Лечение ДВС-синдрома
осуществляют путём ус­транения факторов, запускающих его развитие, та­ких как
инфекция, шок и дегидратация. Чаще используют свежую кровь, однако, если её
нет, пе­реливают эритроцитную массу и свежезаморожен­ную плазму. Течение
ДВС-синдрома обычно не­тяжёлое, и необходимость в терапии гепарином, как
правило, не возникает.

При тромбоцитопении
используют концентра­ты плазмы, богатые тромбоцитами. Их инфузии можно проводить
с целью «прикрытия» процедур, например трансъюгулярной биопсии печени у боль­ного
с тяжёлой тромбоцитопенией.

Трансплантация печени

Предоперационные
нарушения свёртывания кро­ви являются следствием поражения печени. Эти на­рушения,
а также операционная кровопотеря слу­жат основанием для проведения
заместительной те­рапии 20 дозами эритроцитной массы и 15 дозами тромбоцитов.
Прогноз зависит от количества переливаемой крови и её компонентов [41. Во время
хи­рургического вмешательства активируются процес­сы свёртывания и фибринолиза.
На беспечёночном этапе операции отмечается сниженное выведение активированных
белков и ингибиторов. Послеопе­рационные показатели свёртывания крови зависят
от состояния трансплантированной донорской пе­чени. Если функция донорского
органа оказалась скомпрометированной, после реваскуляризации мо­жет развиться выраженная
дефибринация с после­дующим неконтролируемым кровотечением.

Таблица 4-2.
Стандартная подготовка больного к инвазивным вмешательствам, включая операцию