Нарушения гемостаза при циррозе печени

Понятие о гемостазе

Термином гемостаз обозначается каскад реакций, обеспечивающих прекращение кровотечения в случаях повреждения тканей и стенки сосудов. В организме здорового человека Кровь способна выполнять свои многочисленные жизненно важные функции при условии сохранения жидкого состояния и непрерывной циркуляции. Жидкое состояние крови поддерживается в результате баланса систем свертывания, противосвертывания и фибринолиза. В норме клетки крови и эндотелий сосудистой стенки имеют отрицательный поверхностный заряд и между собой не взаимодействуют. Непрерывное движение крови препятствует факторам свертывания достигать критического повышения концентрации и образовывать кровяные сгустки в отдаленных от места повреждения участках сосудистой системы. Образовавшиеся в сосудистом русле микроагрегатов клеток крови и микросгустки разрушаются ферментами системы фибринолиза. Внутрисосудистому свертыванию крови так же препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает активацию ХII фактора — (ффактора Хагемана) и агрегацию тромбоцитов. На поверхности эндотелия сосудистой стенки находится слой растворимого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания.

Внутрисосудистому свертыванию крови препятствует эндотелий сосудов, который предотвращает активацию фактора Хагемана и агрегацию тромбоцитов. Эндотелий сосудистой стенки содержит слой растворимого фибрина, который адсорбирует факторы свертывания. Форменные элементы крови и эндотелий имеют поверхностные отрицательные заряды, что противостоит их взаимодействию. Активируют процесс свертывания крови эмоционально-болевой стресс, внутрисосудистое разрушение форменных элементов крови, разрушение эндотелия сосудов и более обширные повреждения кровеносных сосудов и тканей.

Изменения показателей свёртывания при циррозе

Печень играет первостепенную роль в синтезе большинства идентифицированных факторов коагуляции и многих ингибиторов активации каскада коагуляции. В печени синтезируется витамин К-зависимый комплекс факторов свертывания (II, VII, IX, X), лабильный фактор V, фактор VIII, контактные факторы XI и XII, фибриноген и фибринстабилизирующий фактор XIII. Период полураспада этих субстанций очень короткий, поэтому при остром некрозе гепатоцитов может очень быстро происходить снижение их уровня. При циррозе имеются множественные дефекты в системе гемостаза, конечным результатом paзвития которых является гипокоагуляция.

Таблица 2 Нарушения гемостаза у больных циррозом печени

Уменьшение синтеза факторов свертывания

Нарушение функции печени

Недостаточность/нарушение всасывания витамина К

Снижение синтеза ингибиторов свертывания

Образование аномальных/неполноценных белков

Повышение фибринолитической активности

Уменьшение синтеза нормальных ингибиторов фибринолиза

Синтез аномальных факторов свертывания, часть которых обладает антикоагулянтной активностью

Уменьшение выведения активаторов фибринолиза

Увеличение фибринолитической активности Диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Многофакторное, в том числе эндотоксемия

Нарушение тромбоцитарного звена гемостаза

Тромбоцитопения

Нарушение функции тромбоцитов

У больных циррозом печени могут наблюдаться различные варианты нарушения гемостаза, они имеют важное клиническое значение, а их выраженность зависит от состояния компенсации заболевания. При циррозе имеется абсолютный дефицит прокоагулянтов, результатом чего является удлинение протромбинового времени. Вместе с тем, при компенсированном циррозе их уровень может быть нормальным или сниженным. Отмечается параллелизм между снижением функции печени и величиной протромбинового индекса — при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности он составляет 50-70% от нормы. Особенно быстро уровень коагулянтов снижается при остром некрозе гепатоцитов. Поэтому протромбиновый индекс является чувствительным показателем функционального состояния печени. Протромбиновый индекс и содержание альбумина изменяются синхронно. Цирроз печени может сопровождаться образованием структурно и функционально неполноценных факторов свертывания, особенно это касается фибриногена. При циррозе наблюдается снижение ингибиторов коагуляции — антитромбина III, белков С и S, кофактора II гепатоцитов, уровень которых также коррелирует с функцией печени. Фибринолитическая активность также изменяется — параллельно с выраженностью геморрагических проявлений. Протромбиновое время отражает скорость превращения протромбина в тромбин, который необходим для полимеризации фибриногена в фибрин. Протромбиновое врем связано факторами I, II, V, VII, X, с уровнями фибриногена и протромбина. При их дефиците оно увеличивается.

Уровень факторов свертывания снижается также при дефиците витамина К. Наиболее частые причины дефицита — внепеченочный или внутрипеченочный холестаз, прием холестирамина, мальабсорбция, прием антибиотиков. Гепатоцеллюлярная недостаточность без вышеупомянутых причин не является причиной дефицита витамина К. Нарушение гемостатического баланса может не выявляться рутинными тестами. Наиболее чувствительный тест — исследование протромбинового времени до и после внутримышечного введения 10 мг витамина К.

Для синтеза факторов II, VII, IX, X печени требуется присутствие витамина К. Таким образом, увеличение протромбинового времени может наблюдаться при нарушении функции печени, дефиците витамина К, приеме антагонистов витамина К, врожденном дефиците факторов свертывания, повышенной их утилизации. Гиповитаминоз К и массивные паренхиматозные поражения печени можно дифференцировать, используя внутримышечное введение витамина К. Если протромбиновое время нормализуется или уменьшается на 30% через 1 сутки после одной внутримышечной инъекции витамина К, делается вывод, что синтетическая функция печени не нарушена, а увеличение протромбинового времени связано с гиповитаминозом К. Гиповитаминоз К может развиваться вторично при длительных обструктивных желтухах со стеатореей и дисбактериозе кишечника на фоне антибиотикотерапии. Напротив, отсутствие ответа на парентеральное введение витамина К больным с увеличенным протромбиновым временем свидетельствует о паренхиматозном поражений печени. Если гипоальбуминемия отражает хронизацию печеночной дисфункции, то увеличение протромбинового времени может служить маркером тяжести острой дисфункции печени. Например, при вирусном гепатите увеличение протромбинового времени на 5-6 с говорит о возможности молниеносного некроза печеночной ткани. Его выявление при острой дисфункции печени по протромбиновому времени возможно благодаря короткому периоду полураспада фактора VII.

Плазменные факторы свёртывания крови

Фибриноген. Глобулярный белок синтезируется в печени. Под влиянием тромбина превращается в фибрин. Агрегирует тромбоциты. Образует фибрилярную сеть кровяного сгустка. Стимулирует регенерацию тканей.

Протромбин. Гликопротеид. Под влиянием протромбиназы превращает в тромбин, обладающий протеолитической активностью по отношению фибриногена.

Тромбопластин. Состоит из белка апопротеина III и фосфолипидов. Входит в состав мембран клеток крови и тканей. Является матрицей, на которой протекают реакции образования протромбиназы.

Ионы Са2+. Участвует в образовании комплексов, которые входят в состав протромбиназы. Стимулируют ретракцию сгустка, агрегацию тромбоцитов, связывают гепарин, ингибируют фибринолиз.

Проакцелярин. Белок, необходим для образования тромбина. Связывает Ха-фактор с тромбином.

Исключен.

Проконвертин. Гликопротеид. Необходим для образования протромбиназы.

Антигемофильный глобулин А (АТГ) образует комплексную молекулу с фактором Виллебранта. При его отсутствии развивается гемофилия А.

FW. Образуется эндотелием сосудов, необходим для адгезии тромбоцитов и стабилизации VIII фактора.

Кристмас-фактор. Антигемофильный глобулин В. Гликопротеид. Активирует Х фактор. При его отсутствии развивается гемофилия В.

Х. фактор Стюарта-Прауэра. Гликопротеид. Ха является протромбиназой. Активируется факторами VIIа и IХа. Переводит протромбин в тромбин.

Плазменный предшественник тромбопластина. Гликопротеид. Активируется фактором XIIа, капликреином, высокомолекулярным кининогеном (ВМК).

Фактор Хагемана. Белок. Образуется эндотелием, лейкоцитами, макрофагами. Активируется при контакте с чужеродной поверхностью, адреналином, калликреином. Запускает процесс образования протромбиназы, активирует фибринолиз, активирует XI фактор.

Фибринстабилизирующий фактор (ФСФ), фибриназа. Синтезируется фибробластами, мегакариоцитами. Стабилизирует фибрин, активирует регенерацию.

Фактор Флетчера. Активирует XII фактор, плазминоген.

Фактор Фитцджеральда, высокомолекулярный кининоген. Образуется в тканях, активируется капликреином. Активирует факторы XII , XI, фибринолиз.

Источник

Дарниченко А.В.

Важное значение в развитии и прогрессировании патологии гемостаза и фибринолиза при циррозе печени придается этиологии заболевания. Вирусы гепатита и алкоголь могут являться факторами, определяющими разнонаправленность гемокоагуляционных расстройств. В тоже время имеющиеся в литературе данные об изменениях показателей свертывания крови и фибринолиза в зависимости от этиологии цирроза печени имеют противоречивый характер.

Серьезные нарушения показателей гемостаза и фибринолиза выявлены при циррозе печени различной этиологии, причем у больных вирусными и алкогольными циррозом печени по ряду признаков они носят разнонаправленный характер. При алкогольных циррозах печени наблюдались явления гиперкоагуляции: уровень ведущих факторов свертывания был достоверно выше нормы, а величина фибринолитической активности, полигалактуроназы, антитромбина-III приближались к норме. Концентрация составила в среднем 21,0±5,0 мкг/мл, что достоверно не отличалось от нормы. При вирусных циррозах печени наблюдались сдвиги, характерные для гипокоагуляционной фазы ДВС и коагулопатии потребления. Об этом свидетельствовало снижение уровня ведущих факторов свертывания, особенно ХШ-фактора, антитромбина Ш, повышение в крови концентрации продуктов деградации фибриногена до 67,2±11,8 мкг/мл против 18,6±3,2 мкг/мл в норме. При этом уровень фибринолитической активности заметно снижен, уровень полигалактуроназы снижен до 132,7±11,2 мкг/мл против 317,0±33,2 мкг/мл у доноров.

Наиболее наглядно отражает разнофазовость ДВС-синдрома у больных циррозом печени различной этиологии определение содержания в крови специфических маркеров ДВС-растворимые комплексы фибрин-мономера и продукты деградации фибриногена. Если при алкогольных циррозе печени в крови преимущественно обнаруживаются маркеры начальной, гиперкоагуляционной фазы ДВС-растворимые комплексы фибрин-мономера (75% случаев против 40% при вирусных цирроз печени), то у больных вирусными циррозами печени, напротив, значительно чаще был повышен уровень продукты деградации фибриногена, отражающих прогрессирование ДВС с развитием фазы гипокоагуляции (65% случаев против 19% при алкогольных циррозах печени).

Установленные особенности патологии гемостаза при вирусных и алкогольных циррозов печени во многом определяются меньшей выраженностью воспалительной активности и эндотоксикоза при алкогольных поражениях печени.

При сравнительном анализе результатов исследования показателей гемостаза и маркеров ДВС при циррозе печени различной этиологии в зависимости от степени активности было показано, что при алкогольных циррозах печени умеренной активности имелись незначительные нарушения гемостаза, а при высокой активности они были выражены в большей степени и приближались к изменениям у больных вирусными циррозами печени умеренной активности, имея преимущественно гиперкоагуляционный характер.

При вирусных циррозах печени высокой активности патология гемостаза и фибринолиза приобретала максимальную выраженность и у части больных соответствовала гипокоагуляционной фазе ДВС с развитием коагулопатии потребления, гиперфибринолиза, значительным нарастанием уровня продуктов деградации фибриногена.

У больных циррозом печени вирусной и алкогольной этиологии наблюдаются разнонаправленные изменения показателей гемостаза и фибринолиза, приобретавшие в значительной части случаев характер латентного ДВС-синдрома. При вирусных циррозах печени имеется тенденция к развитию гипокоагуляционных расстройств, а при алкогольных циррозах печени — гиперкоагуляционных. Глубина нарушений гемостаза и фибринолиза при вирусных и алкогольных циррозах печени связана с активностью воспалительного процесса в печени.

Информация для медицинских учреждений.

Источник

У пациентов с заболеваниями печени часто встречаются нарушения системы гемостаза.

Измерение количества тромбоцитов, исследование протромбинового индекса и его производных (МНО и ПТВ) используют в клинической практике для диагностики стадии болезни и назначения терапии пациентам с заболеваниями печени. Однако эти показатели не всегда точно отражают состояние системы гемостаза.

Наиболее часто при болезнях печени встречаются геморрагические состояния. При этом не всегда у пациентов с измененными параметрами системы свертывания крови, характерными для геморрагического синдрома (тромбоцитопения, низкий протромбиновый индекс), происходят кровотечения (например, у пациентов с циррозом печени при лапароцентезе по поводу развития напряженного асцита риск кровотечения минимален). Также иногда наблюдаются тромбозы (тромбоз печеночной вены, тромбоз воротной вены, тромбоз печеночных артерий).

Таким образом, согласно заключению 3-го Международного симпозиума, посвященного нарушениям свертывающей системы крови при заболеваниях печени (Гронинген, Нидерланды, 2009), система гемостаза в этих случаях подвержена дисбалансу, при котором про- и антисвертывающие механизмы гемостаза уравновешивают друг друга. Это положение называется концепцией повторно уравновешенного гемостаза, согласно которой в ответ на развитие антисвертывающих процессов усиливается действие свертывающих механизмов (табл. 7), что искусственно и нестойко уравновешивает состояние системы гемостаза.

Таблица 7. Изменения в системе гемостаза у пациентов с заболеваниями печени, которые способствуют кровотечению (слева) и направленные против кровотечения (справа) (Lisman Т., 2010)

Изменения, ослабляющие свертываемость крови при заболеваниях печени	Изменения, усиливающие свертываемость крови при заболеваниях печени
Тромбоцитопения	Повышенный уровень VWF
Функциональный дефект тромбоцитов	Сниженный уровень ADAMTS-13
Повышенная продукция оксида азота и простациклина	Повышенный уровень фактора XIII
Снижение II, V, VII, IX, X и XI факторов свертывания крови	Снижение уровня протеина С, протеина S, антитромбина, а2-макроглобулина, кофактора гепарина II
Дефицит витамина К
Дисфибриногенемия	Высокий уровень плазминогена
Низкий уровень α2-антиплазмина, XIII фактора свертывания крови и активируемого тромбином ингибитора фибринолиза
Повышенный уровень тканевого активатора плазминогена, высокий уровень плазминогена

class=»tbl»>

Особый случай представляют пациенты с неалкогольным стеатогепатитом, так как изначально у них наблюдается развитие тромбофилии. Но при возникновении цирроза печени в исходе неалкогольного стеатогепатита по мере его прогрессирования развивается гипокоагуляция.

Однако при малейших колебаниях ситуация может повернуться как в сторону геморрагического синдрома (как при гемофилии), так и в сторону тромботического состояния (как при тромбофилиях) (рис. 10).

Рис. 10. Система гемостаза при различных состояниях (Lisman Т., 2010)

В настоящее время предикторы геморрагического или тромботического состояния у пациентов с заболеваниями печени остаются мало изученными.

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ И ГИПОКОАГУЛЯЦИОННЫЕ СОСТОЯНИЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ

Геморрагические осложнения у пациентов с циррозом печени

Цирроз печени представляет собой образование узлов в печени в результате процесса фиброзирования и является конечной стадией большого количества заболеваний печени различной этиологии:

• алкоголь;

• вирусные гепатиты (В, С, В + D);

• остальные (встречаются реже):

◊ лекарства, химикаты;

◊ болезни обмена веществ: гемохроматоз, болезнь Вильсона;

◊ нарушение обмена углеводов и липидов;

◊ наследственные нарушения обмена веществ;

◊ недостаточность α1-антитрипсина;

◊ аутоиммунные нарушения (аутоиммунный гепатит, болезни с синдромом холестаза: первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит);

◊ длительно существующая билиарная обструкция (вторичный билиарный цирроз).

При циррозе печени можно зафиксировать следующие геморрагические осложнения:

• кровоточивость десен;

• гематомы от незначительных ушибов, гематомы в местах внутривенных инъекций;

• кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода;

• кровотечения из варикозно-расширенных прямокишечных вен;

• желудочные кровотечения в результате портальной гастропатии;

• носовые кровотечения;

• кровотечения как осложнения инвазивных манипуляций (например, при биопсии печени).

Таблица 8. Специальная терапия цирроза печени в зависимости от этиологии

Этиология цирроза печени	Этиологическая и патогенетическая терапия цирроза печени
Алкогольный цирроз печени	Строгая абстиненция; преднизолон (40 мг/сут перорально) или пентоксифиллин (800-1200 мг/сут перорально по переносимости) при остром алкогольном гепатите тяжелого течения на фоне цирроза печени
Цирроз печени в исходе хронического гепатита В	Ламивудин 100 мг/сут или энтекавир 0,5 мг/сут
Цирроз печени в исходе хронического гепатита С	Альфа-интерфероны в комбинации с рибавирином для компенсированного цирроза печени
Гемохроматоз с поражением печени	Кровопускание
Болезнь Вильсона с поражением печени	D-пеницилламин
Цирроз печени в исходе аутоиммунного гепатита	Преднизолон, метилпреднизолон, будесонид по схеме
Первичный билиарный цирроз печени, первичный склерозирующий холангит	Урсодезоксихолевая кислота 10-15 мг/кг массы тела в сутки длительно
Лекарственные и токсические поражения печени	Адеметионин 1200 мг/сут
Цирроз печени в исходе неалкогольного стеатогепатита	Метформин 1000-2000 мг/сут для коррекции инсулинорезистентности

class=»tbl»>

Источник

21.1. Нарушения гемостаза при заболеваниях печени

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗ наверх

Прогрессирующая замещение печеночной паренхимы приводит к снижению концентрации в плазме всех факторов гемостаза за исключением: фибриногена (его концентрация снижается при запущенном билиарном циррозе), vWF (продуцируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах), а также фактора VIII, концентрация которого может даже увеличится (также продуцируется в эндотелиальных клетках. Гиперспленизм может привести к тромбоцитопении. Приводит также к дисфибриногенемии и дисфункции тромбоцитов. При заболеваниях печени сосуществуют протромботические и геморрагические нарушения гемостаза. Способствуют увеличению риска тромбоза увеличенная активность vWF и фактора VIII, а также снижение активности ADAMTS‑13, антитромбина, белка C и белка S. Увеличение активности t-PA и PAI, а также уменьшении активности ингибиторов плазмина и плазминогена приводит к чрезмерному фибринолизу. Тенденция к кровотечениям, которая часто наблюдается у больных с декомпенсированным циррозом печени, также может возникать из-за сопутствующих механизмов: портальной гипертензии, дисфункции эндотелия, бактериальных инфекций, почечной недостаточности. Также наличие типичных факторов риска тромбоэмболических осложнений может усилить протромботические механизмы.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕнаверх

При острой печеночной недостаточности или токсическом повреждении печени обычно не наблюдают увеличения склонности к кровотечениям, за исключением молниеносного течения заболевания. При хронических заболеваниях печени появляются кровотечения из носа и десен, кровотечения из верхнего отдела ЖКТ (чаще всего из варикозно расширенных вен пищевода), экхимозы, обильные менструации, макрогематурия. Повышенный риск развития венозного тромбоза (напр., тромбоза портальной вены), также может развиваться артериальный тромбоз (инсульт, инфаркт миокарда).

ДИАГНОСТИКАнаверх

Постановка диагноза основана на изучении анамнеза и результатов лабораторных исследований. Одновременно наблюдается удлинение ПТВ, АЧТВ удлиненное или в пределах нормы, тромбоцитопения, часто увеличенная концентрация фибриногена, часто тромбоцитопения, удлиненное время окклюзии PFA, сниженная активность фактора V и фактора VII с нормальной или повышенной активностью фактора VIII, увеличенная активность vWF, нормальная или слегка повышенная концентрация D-димера, другие лабораторные особенности цирроза печени или острой печеночной недостаточности. Обычно у данных пациентов результаты рутинных исследований системы гемостаза не указывают на склонность к развитию тромбоза.

Дифференциальная диагностика

Кровотечения в течении:

1) ДВС-синдрома — дополнительно дефицит фибриногена и увеличенная концентрация продуктов деградации фибриногена и фибрина (FDP и D-димер) в плазме;

2) дефицита витамина К — сниженная активность факторов VII, IX, X при концентрации факторов V и VIII в пределах нормы.

Лечение

Лечение начинайте в случае активного кровотечения. Наиболее частое кровотечение при циррозе печени (из варикозных вен пищевода) в основном происходит из-за нарушений коагуляции. Поскольку нарушения гемостаза имеют комплексный характер, терапию данных нарушений не начинают у больных без склонности к чрезмерным кровотечениям. Исключением является подготовка к инвазивной процедуре — число тромбоцитов должно составлять ≥50 000–60 000/мкл, с другой стороны трудно указать минимальные «безопасные» параметры ПТВ и концентрации фибриногена, при которых гарантированно не развиваются геморрагические осложнения.

Применяют:

1) трансфузии СЗП (10–15 мл/кг массы тела каждые 12–24 ч) и ТМ;

2) криопреципитат 1–2 ЕД/10 кг массы тела или концентрат фибриногена 1–2 г — если концентрация фибриногена составляет <1,0 г/л или дисфибриногенемия;

3) витамин K (фитоменадион) 10 мг в/в — у больных с подозрением на его дефицит (напр. при холестазе);

4) PCC или (очень редко) рекомбинованный фактор VIIa (рVIIa) — в случае массивных кровотечений; увеличивают риск развития тромбоза у больных с тяжелым повреждением печени

5) антитромботическая терапия, в том числе профилактическая, согласно общепринятым правилам →разд. 2.34, учитывая риск кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода.

Источник