Неселективные бета адреноблокаторы при циррозе печени

Исходя
из характеристик
микроциркуляторного русла печени при
ЦП,
основой патогенетического
лечения
должна было
бы стать
нормализация воротно-артериального
соотношения на микроциркуляторном
русле – то есть, снижение артериального
притока и увеличение воротного
(синусоидального),
однако методов такой коррекции на
сегодняшний день не существует.

Исходя
из гемодинамических характеристик
синдрома портальной гипертензии основой
патогенетического
лечения
должно быть увеличение (улучшение)
портальной перфузии и уменьшение объема
висцерального кровотока.

Особенности
микро- и макрогемодинамики определяют
неэффективность этиотропной терапии
цирроза печени – противовирусной,
антифиброзной, клеточной терапии,
стимуляции регенерации. Наметившийся
в последние десятилетия прогресс
медикаментозного лечения основан на
целенаправленной коррекции
нарушений МЦР:

• торможение
  артериального ангиогенеза (сорафениб);
  

• трансплантация
  синусоидальных эндотелиальных клеток;

• длительная
  антикоагулянтная
  терапия.

Основным
методом радикального лечения ЦП и,
соответственно, синдрома портальной
гипертензии является трансплантация
печени.
Однако, в силу ряда причин экономического,
социального и медицинского характера,
не всем больным
имеется
возможность
выполнения
своевременной операции. В связи с
дефицитом донорских органов актуальна
проблема рационального распределения
донорской печени. К тому же декомпенсация
заболевания не позволяет многим
потенциальным пациентам дожить до
радикального лечения, в связи с чем
возникает проблема первоочередности
показаний к трансплантации и подготовки
к ней на этапе ожидания донорской печени.
В процессе формирования листа ожидания
трансплантации печени, важной проблемой
является определение скорости
прогрессирования болезни, чтобы разделять
пациентов, требующих трансплантации и
тех, где достаточная продолжительность
жизни может быть обеспечена паллиативными
мероприятиями. При этом ни одна из
прогностических шкал не позволяет
полностью оценить тяжесть состояния и
риск летального исхода у больных циррозом
печени.

2.2.1
Медикаментозная
терапия.

1. Создание
   функционального покоя для печени
   – базисная
   терапия.

Препараты
лактулозы
(дюфалак, нормазе, лактувит). Лактулоза
является
синтетическим дисахаридом. Не гидролизуясь
полностью в тонкой кишке, переходит в
толстую, где под влиянием микрофлоры
расщепляется с образованием кислых
продуктов. При снижении рН до 6,5-6,0
подавляется рост микрофлоры, образующей
аммиак, а также снижается всасывание
других токсических продуктов.

Антибиотикотерапия.
Антибиотикотерапия рекомендуется всем
больным с момента поступления в целях
профилактики бактериальной транслокации
и снижения эндотоксиновой
агрессии.
В настоящее время
наиболее исследованы пероральные
фторхинолоны (ципрофлоксацина по 750 мг
2 раза в день, норфлоксацин по 400 мг/день),
цефотаксим (2 мг 2-4 раза в день) и
амоксициллин/клавуланат (1000/200 мг 3
раза/день), которые приводят к селективной
кишечной дезактивации не вызывая
гемодинамических отклонений у пациентов
с циррозом печени.
При этом ряд независимых исследований
критически оценивают клиническую
эффективность антибактериальных
препаратов, особенно в профилактических
целях. Было
показано, что антибактериальная
деконтаминация кишечника не влияет на
уровень эндотоксина в крови и, тем самым,
не способствует нормализации
гемодинамических расстройств и снижению
портального давления как в эксперименте,
так и у больных ЦП. Существует
мнение, что при заболеваниях,
сопровождающихся дисбактериозом толстой
кишки, антибактериальные препараты
вообще не показаны, а больным с
бессимптомным дисбактериозом вообще
никакое специальное лечение не требуется.
Следует учитывать также и прямое или
идеосинкразивное гепатотоксичное
действие антибактериальных препаратов,
что может ухудшить клиническое течение
цирроза печени.
Поэтому
рекомендуется разработка других подходов
к воздействию на кишечный микробиоценоз,
а именно, использование бактериофагов
с узкой направленностью действия в
отношении соответствующих видов
микробов,
про- и пребиотиков, как в отдельности,
так и в сочетании друг с другом.

Про-,
пребиотики
Пробиотики
способствуют
нормализации обменных процессов,
иммунной реактивности, синтезируют
недостающие аминокислоты, витамины,
обладают детоксикационными свойствами.

Препараты
урсодезоксихолевой кислоты
(УДХК):
урсолизин, хенофальк, урсофальк, хенодиол.
Улучшая энтерогепатическую циркуляцию
желчных кислот, уменьшают функциональную
нагрузку на гепатоциты. Снижают
вероятность развития синусоидальной
дисфункции.

Дополнительно
назначаются
аминокислотные
смеси, жировые эмульсии, адаптированные
к печени, глюкоза, витамины
и др.

2.
Коррекция
микроциркуляторного русла печени.

Препараты
соматостатина
(стиламин, сандостатин, укреостатин).
Вызывают расширение синусоидов. Стиламин
(Италия) – циклический 14-аминокислотный
пептид, который по своей структуре и
действию сходен с естественным
соматостатином. Вводится внутривенно
(в/в)
струйно, медленно в количестве 250 мкг,
затем в виде непрерывной инфузии,
разведенный в изотоническом растворе
натрия хлорида, со скоростью 250 мкг/ч
(3,5
мкг/кг/ч). Сандостатин
(октреотид) – октапептид, являющийся
синтетическим аналогом соматостатина
с более длинным периодом полураспада.
Оптимальные дозы достаточно не определены.
Обычно назначается как начальный болюс
50 мкг (0,05 мг). Затем до 25-50 мкг/ч в виде
непрерывной в/в инфузии в течение
пяти дней. Может назначаться подкожно
по 100 мкг три раза в день с увеличением
дозы до 200 мкг в течение длительного
времени
(до 1 месяца).
С осторожностью назначается при наличие
синдрома цитолиза, проявляющегося
повышением уровней билирубина и
трансаминаз.

Нитраты(нитроглицерин,
нитропруссид натрия). Точный
механизм действия нитратов неясен, но
они могут действовать посредством
увеличенного внутрипеченочного
производства оксида
азота, вызывая расширение синусоидов.
Побочным
эффектом, определяющим ограничение их
применения, является гипотензивный
эффект нитратов, что может привести к
активации вазоактивных систем, что в
свою очередь может привести к задержке
воды и натрия и, как следствию, увеличению
ОЦК и воротного давления.

Эндотелиопротектор:

• Антиоксиданты:
  витамины С, Е, ацетилцистеин.

• Пентоксифиллин.
  Пентоксифиллин
  (производный ксантина), является
  известным супрессором фактора некроза
  опухоли (ФНО — α), который продуцируется
  при воспалении. Длительность и оптимальные
  дозы четко не определены. Кратковременное
  (4 недели) назначение пентоксифиллина
  по 400мг
  перорально три раза в день, показало
  свою эффективность в предотвращении
  развития гепаторенального синдрома у
  больных ЦП, в частности, алкогольного
  генеза. Длительный прием пентоксифиллина
  (по 400 мг три раза в день в течение года)
  связан со снижением частоты осложнений
  ЦП.

• Венотоники:
  цикло3форте, детралекс, флебодиа.

• К
  перспективным направлениям относят
  использование ингибиторов редуктазы
  HMG-CoA
  (статины – симвастатин, аторвастатин),
  оказывающие
  расслабляющий эффект на синусоиды
  через воздействие на синусоидальные
  и звездчатые клетки (оксид азота
  зависимый механизм), аналоговпростагландина
  A2 (простагландин
  Е1,
  изапреналин, вазопростан),
  снижающих
  внутрипеченочное сосудистое сопротивление
  за счет непосредственного влияния на
  синусоиды.

3.
Коррекция
висцерального микроциркуляторного
русла.

Вазоконстрикторы.
Использование
висцеральных вазоконстрикторов на
сегодняшний день считается наиболее
патогенетически обоснованным методом
лечения пациентов с декомпенсированным
течением портальной гипертензии.
Фармакодинамика вазоконстрикторов, к
которым относят аналоги вазопрессина,
определяется сужением висцеральных
артерий и расширением периферических,
в частности, почечных.

Терлипрессин.
Вводится внутривенно болюсно по 0,5-1,0
мг каждые 4-6 часов или капельно по 2
мг/сут. При отсутствии эффекта начальная
доза препарата удваивается. Максимальная
доза терлипрессина составляет 2 мг при
в/в болюсном введении или 12 мг/сут при
непрерывном капельном введении. Обычная
продолжительность терапии составляет
5-15 дней. При сравнении болюсного и
капельного введения терлипрессина,
предпочтение отдается последнему.
Оптимальным считается комбинация
терлипрессина с альбумином. К побочным
эффектам терлипрессина относятся,
главным образом сердечно-сосудистые
или ишемических осложнения
из-за
сильного сосудосуживающего действия
не только на сосуды почек, но и кожи,
мышц, сердца,
которые
могут
быть минимизированы стартовой терапией
с более низкими дозами, снижением
скорости введения препарата и строгом
наблюдении за пациентом в течение
лечения.

Критерий
эффективности терлипрессина
(вазоконстрикторов). Показано, что у
больных, ответивших на терапию,
выживаемость выше, чем у не ответивших
на нее. Однако только треть пациентов
отвечают на лечение висцеральными
вазоконстрикторами. Причины
этому
не известны. Независимыми прогностическими
критериями эффективности терлипрессина
являются
возраст
больных, состояние сердечно-сосудистой
системы (наличие цирротической
кардиомиопатии), показатели билирубина
менее 10 мг/дл (170 мкмоль/л), более низкое
содержание креатинина, увеличение
систолического давления более чем на
5 мм рт. ст в течение 3 дней приема
препарата. Кроме того, имеются
предварительные данные, показывающие
что бактериальная транслокация и
эндотоксемия могут снижать эффективность
терлипрессина. Так же имеет значение
временной фактор – чем раньше начато
лечение, тем эффективность его выше.

Другие
вазоконстрикторы включаютальфа-адреномиметики,
такие как мидодрин и норэпинефрин
(норадреналин). Ряд исследований сообщают
об их эффективности и безопасности, но
информация относительно их клинического
использования ограничена.

Альбумин.
Длительное назначение альбумина
увеличивает
выживание у больных с декомпенсированным
течением ЦП. Полагают, что положительный
эффект альбумина связан не только со
способностью повышать эффективный ОЦК,
но и с прямым вазоконстрикторным
действием на висцеральные сосуды,
нормализующим
гемодинамический дисбаланс.
Рекомендуются различные режимы введения
альбумина в виде 10-20 % раствора: от 10-20
г/сут до 20-40 г/сут ежедневно в течении
2-3 недель; по 50 г/сут три раза в неделю;
один раз в неделю длительно. Однако
четкие рекомендации не выработаны.

Неселективныебета-адреноблокаторы
(пропранолон,
надолол, карведилол).
Неселективные бета-блокаторы вызывают
констрикцию висцеральных сосудов за
счет воздействия преимущественно на
β1
адренорецепторы,
снижая приток воротной крови, уменьшают
сердечный выброс, снижают кровоток по
печеночной артерии. Однако использование
неселективных бета-блокаторов имеет
много побочных эффектов и неэффективно
(даже вредно) при декомпенсированном
течении ЦП.

• Основой
  медикаментозного лечения декомпенсированного
  ЦП считается сочетание
  терлипрессина, сандостатина и альбумина