Новые методы лечения аутоиммунного гепатита
Аутоимунный гепатит в современном обществе
Аутоиммунный гепатит встречается чаще у женского пола, на каждого заболевшего мужчину приходится в среднем три женщины с данной патологией. Болезни подвержены люди всех возрастных групп: дети, лица среднего возраста, пожилые, однако наибольшее число больных находятся в диапазоне от 20 до 30 лет и от 50 до 70 лет.
Среди всех хронических патологий, касающихся поражений печёночной ткани, аутоиммунный гепатит встречается в 20% случаев.
Серьёзность данного заболевания состоит в том, что примерно у трети больных аутоиммунным гепатитом к моменту установления диагноза уже развивается цирроз печени.
Аутоиммунные заболевания печени, помимо аутоиммунного гепатита, включают первичный билиарный цирроз (болезнь, характеризующаяся постепенным разрушением внутрипечёночных жёлчных протоков), аутоиммунный холангит (течение схоже с проявлениями первичного билиарного цирроза, однако есть различия в типах образующихся аутоантител), первичный склерозирующий холангит (отличается поражением, воспалением и замещением соединительной тканью клеток вне- и внутрипечёночных желчных протоков).
Этиология аутоиммунного гепатита
Считается, что в основе заболевания лежит нарушение функций иммунной системы, в результате которых защитные механизмы собственного организма перестают узнавать свои клетки и ткани и начинают их атаковать, вызывая воспаление, повреждение и разрушение. Специалисты предполагают, что предпосылками для аутоагрессии иммунной системы являются:
- генетические особенности (предрасположенность к развитию иммуноопосредованных реакций);
- вирусные инфекции, в особенности те, которые поражают печёночную ткань;
- частое бесконтрольное использование лекарственных средств;
- неблагоприятные факторы окружающей среды.
Несмотря на наличие этих теорий и предположений, официальных и достоверных причин развития аутоиммунного гепатита в настоящее время не установлено.
Классификация
Исходя из выявленных серологических маркеров, специалисты выделяют два типа аутоиммунного гепатита:
- первый тип отличается наличием в сыворотке крови АNА и SMA (аутоантитела); до 80% больных имеют именно этот тип, причём 70% из них — лица женского пола;
- второй тип характеризуется появлением в сыворотке крови анти-LKM-1 и/или анти-LC1 и/или анти-LC3 аутоантител; до 95% всех больных — дети.
Некоторые врачи выделяют третий тип аутоиммунного гепатита, однако это неоправданно, так как патологические изменения, характеризующие этот тип, выявляются и при двух предыдущих.
Симптомы аутоимунного гепатита
Общие симптомы
Клинические проявления отмечают у себя примерно две трети больных, при этом пациенты акцентируют внимание на непостоянности симптомов, их периодическом появлении; редко возникают одновременно все из перечисленных:
- общая слабость, вялость, нарушение работоспособности, утомляемость;
- боли в суставах;
- повышение температуры тела;
- тяжесть и дискомфорт в правом подреберье;
- тошнота, снижение аппетита;
- кожный зуд, сыпь;
- желтушный синдром.
Признаки цирроза
В случае формирования цирроза печени развиваются специфические признаки:
- «голова медузы» (расширенная венозная сеть, обнаруживаемая при осмотре живота);
- кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода (рвота с кровью);
- пальмарная эритема (покраснение ладонной поверхности кисти);
- увеличение размеров селезёнки;
- асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости);
- нарушение пищеварения (диарея, тошнота, вздутие живота);
- боли в животе;
- «сосудистые звёздочки» на коже;
- гинекомастия (увеличение размеров молочных желёз у мужчин);
- желтуха (желтушное окрашивание слизистых оболочек и кожного покрова вследствие увеличения содержания билирубина в крови);
- отёки нижних конечностей;
- печёночная энцефалопатия (расстройства центральной нервной системы, развивающиеся при печёночной недостаточности).
Встречаются также бессимптомное и острое (молниеносное) течение, не укладывающиеся в привычную клиническую картину. При первом варианте развития заболевания патологические изменения часто выявляются случайно, при прохождении обследования; второй вариант отличается острым внезапным возникновением тяжёлых клинических проявлений, при этом хронические изменения печени при гистологических исследованиях не обнаруживаются. Кроме того, зачастую аутоиммунный гепатит протекает совместно с другими иммуноопосредованными заболеваниями, такими как гломерулонефрит, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1-го типа, неспецифический язвенный колит, витилиго и другие.
Осложнения заболевания
- злокачественные новообразования (гепатоцеллюлярный рак, а также опухоли внепечёночной локализации);
- цирроз печени (с возможным развитием его осложнений);
- риск увеличения заболеваемости инфекционными болезнями на фоне иммуносупрессивной терапии;
- осложнения, связанные с возникновением побочных эффектов на фоне лечения (артериальная гипертензия, повышенное тромбообразование, остеопороз, язвы желудочно-кишечного тракта, психические нарушения и многие другие).
Обследование, проводимое с целью исключения другой патологии печени
Для дифференциальной диагностики аутоиммунного поражения печени и других гепатитов (вирусного, лекарственного, алкогольного, токсического и других), а также болезни Вильсона-Коновалова, жировой дистрофии печени и так далее должны выполняться:
- Сбор анамнеза. Врача интересует, были ли у больного переливания крови и её компонентов, злоупотребление алкоголем, внутривенное введение наркотических средств, незащищённые случайные половые контакты, приём гепатотоксичных препаратов (вызывающих нарушения печени).
- Общий анализ мочи (обнаруживается увеличение билирубина).
- Выявление уровня ферритина, трансферритина и сывороточного железа крови (повышение их уровня свидетельствует о наличии гемохроматоза — накопления железа в тканях, в частности, в печени).
- Определение уровня церулоплазмина крови (снижение выявляется при болезни Вильсона-Коновалова — нарушения обмена меди и её отложение во многих органах, в том числе и в печени, вызывая формирование цирроза).
- Исследование мочи и крови на наличие в них меди (повышение свидетельствует о наличии болезни Вильсона-Коновалова).
- Анализ крови на маркеры вирусных гепатитов.
- Ультразвуковое исследование печени.
- Компьютерная и магнитно-резонансная томография.
Лабораторные и инструментальные методы диагностики, подтверждающие наличие аутоиммунного гепатита
- Биохимический анализ крови. Выявляются следующие изменения: повышение содержания билирубина, печёночных трансаминаз (причём отмечается увеличение преимущественно АЛТ, а не АСТ), ГГТ, иммуноглобулина G (IgG).
- Выявление аутоантител, способных вызвать поражение печёночных клеток.
- Гистологическое исследование биоптатов печени. Выполняется для определения патологических изменений, встречающихся при возникновении аутоиммунного гепатита.
- Отсутствие признаков поражения печени другой этиологии.
Исследования, проводимые с целью выявления осложнений аутоиммунного гепатита
- Общий анализ крови (анемия, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов, увеличение количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов).
- Биохимический анализ крови (снижение общего белка, фибриногена, протромбина, увеличение печёночных трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).
- Фиброгастродуоденоскопия (варикозно расширенные вены пищевода, иногда — кровотечение из них).
- Фиброэластометрия (указывает на степень фиброза (замещение нормальной ткани печени соединительной), с большой вероятностью определяет наличие цирроза).
- Ультразвуковое исследование печени (характерно наличие признаков фиброза).
- Компьютерная томография печени (определяет новообразования и цирроз).
- Биопсия печени (гистологическое исследование ткани позволяет выявить очаги фиброза).
- Копрологический анализ (креаторея — обилие непереваренного белка в кале, стеаторея — появление жира в стуле, светлый кал).
Каким больным показано назначение иммуносупрессивного лечения?
Иммуносупрессивное лечение — терапия, применяемая с целью подавления активности аутоиммунных механизмов. Обычно с целью сдерживания синтеза аутоантител используются Азатиоприн, Циклоспорин, Метотрексат, Преднизолон и другие.
Абсолютные показания к назначению
- выраженное повышение печёночных трансаминаз или сочетание умеренного повышения их уровня и увеличения содержания иммуноглобулина G;
- наличие некрозов в печени (гибели участков тканей);
- интенсивность клинических проявлений.
Относительные показания к проведению терапии
- умеренное повышение печёночных трансаминаз и иммуноглобулина G;
- наличие перипортального гепатита;
- умеренно выраженные желтуха, боли в суставах, астения;
- наличие эмоциональной лабильности, артериальной гипертензии, сахарного диабета, остеопении, умеренное снижение числа тромбоцитов и лейкоцитов.
Лечение не рекомендовано
Показано динамическое наблюдение за состоянием больного:
- бессимптомное течение на фоне нормального или незначительно повышенного уровня АСТ и иммуноглобулина G;
- наличие неактивного цирроза или портального гепатита;
- выраженное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов;
- психоз, переломы костей, ухудшение течения артериальной гипертензии, сахарного диабета;
- противопоказания к назначению иммуносупрессивных препаратов.
Лечение аутоиммунного гепатита
Основа лечения — подбор схемы иммуносупрессивной терапии. Препараты принимают продолжительно, вопрос о снижении дозы или отмене лекарственного средства должен принимать только врач.
Препараты выбора в лечении аутоиммунного гепатита — Преднизолон или Метилпреднизолон. Зачастую для уменьшения дозы лекарственного средства рекомендуется дополнительное использование Азатиоприна (при приёме высоких доз Преднизолона или Метилпреднизолона возрастает риск развития серьёзных и опасных для здоровья побочных эффектов).
Альтернативное лечение осуществляется с помощью приёма Будесонида, Селлсепта, Циклоспорина А, Прографа, Циклофосфамида. Данные препараты назначаются в случае неэффективности, возникновении тяжёлых побочных эффектов или противопоказаниях к применению основных средств.
Пересадка печени
Трансплантация печени иногда является единственным способом спасти пациента, страдающего аутоиммунным гепатитом. Такая необходимость возникает приблизительно в 10% случаев.
Основные признаки, свидетельствующие о необходимости рассмотрения вопроса о трансплантации печени:
- ухудшение течения цирроза печени;
- кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода при циррозе печени;
- нечувствительность к проведению иммуносупрессивной терапии вкупе с прогрессирующим течением воспаления печени (в сочетании с угрожающей печёночной недостаточностью).
Причины, по которым трансплантация печени зачастую становится проблематичной:
- отсутствие достаточного количества реципиентов, подходящих для осуществления пересадки;
- высокая стоимость операции и необходимость в современном высокотехнологичном медицинском оборудовании;
- высокий риск отторжения пересаженного органа;
- необходимость в пожизненном приёме лекарств после проведения оперативного вмешательства.
Несмотря на все трудности и недостатки данного метода лечения, результаты трансплантации впечатляющие: пятилетняя выживаемость составляет более 90%.
Существует риск развития аутоиммунного поражения пересаженной печени. Однако назначение иммуносупрессивных препаратов после трансплантации не только уменьшает риск отторжения органа, но и предупреждает развитие рецидива.
Исходы лечения
- Ремиссия. Наблюдается нормализация лабораторных показателей, гистологической картины тканей печени, стихание клинических проявлений.
- Неполная ремиссия (стабилизация). Об этом исходе говорят в том случае, если с помощью проведения терапии удаётся остановить дальнейшее прогрессирование заболевания. Полная ремиссия не достигается, поэтому лечение часто пересматривается и корректируется для получения более эффективного результата.
- Рецидив. Обычно наблюдается при снижении дозировок препаратов или отмене иммуносупрессивного лечения и проявляется ухудшением лабораторных и гистологических показателей, а также прогрессирующим ухудшением состояния больного (нарастанием клинических проявлений).
- Резистентность. Нечувствительность к назначенной адекватной иммуносупрессивной терапии проявляется прогрессированием всех признаков, типичных для аутоиммунного гепатита. Больные с таким течение заболевания являются кандидатами для проведения трансплантации печени.
Полностью вылечить аутоиммунный гепатит невозможно, поэтому лечащие врачи стремятся достичь стойкой и длительной ремиссии, которая обеспечивает увеличение продолжительности и улучшения качества жизни.
Аутоиммунный гепатит у беременных женщин
Особенности течения патологии:
- наличие аутоиммунного гепатита не является противопоказанием к планированию беременности;
- впервые выявленный аутоиммунный гепатит на ранних сроках гестации не считается показанием для прерывания беременности;
- часто встречается обострение заболевания в первом триместре и в послеродовом периоде, что предполагает увеличение доз иммуносупрессивных препаратов;
- основа иммуносупрессивного лечения у данной группы пациентов — приём Азатиоприна (возможно совместно с Преднизолоном);
- в отсутствии иммуносупрессивной терапии у беременных женщин наблюдается быстрое прогрессирование течения аутоиммунного гепатита и формирование цирроза печени;
- лечение Азатиоприном и/или Метилпреднизолоном возможно в период грудного вскармливания.
Аутоиммунный гепатит у пожилых пациентов
Особенности течения патологии:
- часто отмечается скудная симптоматика;
- иммуносупрессивная терапия подбирается очень щепетильно исходя из наличия сопутствующих заболеваний;
- практикуют кратковременное назначение Преднизолона или Метилпреднизолона с последующей их отменой (в связи с вероятностью развития огромного количества нежелательных эффектов на фоне лечения), затем рекомендуется приём Будесонида совместно с Азатиоприном.
Заключение
Аутоиммунный гепатит — опасное и серьёзное заболевание. В случае молниеносного возникновения или развития цирроза печени с осложнениями может наступить гибель больного. Если у больного выявлено тяжёлое течение болезни, но лечение по каким-то причинам не проводится, риск гибели в течение следующего полугода составляет около 40%, а у тех, кто выжил, практически всегда развивается цирроз печени.
Ранее выявление заболевания позволяет добиться эффективного результата при проведении лечения, а длительная иммуносупрессивная терапия является основой для контроля над течением недуга.
По окончании университета я обучалась в интернатуре по направлению «Терапия», а далее приступила к работе в должности врач-терапевта ГБУЗ АО «Верхнетоемская ЦРБ», где продолжаю работать по настоящее время.
Оценка статьи
Мы приложили много усилий, чтобы Вы смогли прочитать эту статью, и будем рады Вашему отзыву в виде оценки. Автору будет приятно видеть, что Вам был интересен этот материал. Спасибо!
Загрузка…
Источник
Иммунолог Надежда Кнауэро патогенезе, клинике и лечении иммунного поражения печени
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].
Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином [3]. Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный гепатит».
В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в крови.
Классификация
В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа заболевания:
- АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, SMA).
- При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
- АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).
Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического процесса.
В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].
Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в Европе.
Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].
Этиопатогенез
Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы окружения.
Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].
Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].
Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением тканей.
Факторы патогенеза АИГ:
- провоспалительные факторы (цитокины), продуцируемые клетками в ходе иммунного ответа. Косвенным подтверждением может служить то, что аутоиммунные заболевания часто бывают сопряжены с бактериальными или вирусными инфекциями;
- угнетение активности регуляторных Т-клеток, играющих важнейшую роль в поддержании толерантности к аутоантигенам;
- нарушение регуляции апоптоза, в норме — механизма, контролирующего иммунный ответ и его «правильность»;
- молекулярная мимикрия — явление, когда иммунный ответ против внешних патогенов может затрагивать и структурно схожие с ними собственные компоненты. Важную роль в этом могут играть вирусные агенты. Так, в нескольких исследованиях было показано наличие пула циркулирующих аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM-1) у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С [2,4];
- фактор токсического лекарственного воздействия на печень. Некоторые исследователи связывают манифестацию АИГ с употреблением противогрибковых препаратов, нестероидных противовоспалительных средств.
Клиника
Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].
Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].
Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления энцефалопатии.
АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных профилей:
- гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия);
- гастроэнтерологического (воспалительные заболевания кишечника);
- ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная склеродермия);
- эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет);
и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].
Диагностика АИГ
Диагностика аутоиммунного гепатита основывается на:
- результатах исследований: клинического, серологического и иммунологического;
- исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).
АИГ 1 и 3 типа схожи по демографическим характеристикам заболевших, профилю HLA, активности воспалительного процесса и ответу на терапию. Существенные отличия имеет АИГ 2 типа, поражающий чаще детей и подростков и обычно имеющий острое начало и более тяжелое течение.
Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит.
Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].
Для больных, у которых в течение 4 лет не удалось достичь ремиссии и приостановить развитие цирроза, метод выбора — трансплантация печени. 10‑летняя выживаемость у пациентов, перенесших эту операцию, достаточно высока (75–85 %), однако и доля рецидивов достигает 11–41 %. Сохранение аутоантител в крови не является признаком рецидива АИГ и не позволяет предсказать его развитие.
Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:
- Гипергаммаглобулинемия — один из наиболее доступных тестов. Показательно повышение уровня IgG при нормальном уровне IgA и IgM. Однако существуют трудности при работе с пациентами с исходно низким уровнем IgG, а также с пациентами (5–10 %) с нормальным уровнем IgG при АИГ. В целом этот тест считается полезным при мониторинге активности заболевания на фоне лечения [6].
- Наличие аутоантител. При этом антитела типов ANA и SMA не являются специфическим признаком аутоиммунного гепатита, также как и антитела anti-LKM-1, встречающиеся у 1/3 детей и малой части взрослых, страдающих АИГ. Только антитела anti-SLA/LP специфичны для АИГ. Также у пациентов могут определяться антитела к двухцепочечной ДНК.
- Гистологические изменения, оцениваются в комплексе с предыдущими показателями. Не существует строго патогномоничных признаков АИГ, но многие изменения являются весьма типичными. Портальные поля инфильтрированы в разной степени Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Воспалительные инфильтраты способны «отсекать» и разрушать отдельные гепатоциты, проникая в паренхиму печени, — данное явление описано как ступенчатый (мелкоочаговый некроз), пограничный гепатит (interface hepatitis). Внутри долек возникает баллонная дегенерация гепатоцитов с их отеком, образованием розеток и некрозом отдельных гепатоцитов — рис. 2. Для фульминантного течения часто характерны центролобулярные некрозы. Также могут наблюдаться мостовидные некрозы, соединяющие соседние перипортальные поля [2, 6].
- Отсутствие маркеров вирусного гепатита.
- Международной группой по исследованию АИГ разработана балльная система для оценки достоверности диагноза — табл. 1.
Лечение аутоиммунного гепатита
АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость больных.
Показаниями для начала лечения служат:
- повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-глобулина;
- наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом исследовании;
- выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения печени.
Менее выраженные отклонения в лабораторных показателях в сочетании с менее выраженной клиникой являются относительным показанием к лечению. При неактивном циррозе печени, наличии признаков портальной гипертензии в отсутствие признаков активного гепатита, при «мягком» гепатите со ступенчатыми некрозами и без клинических проявлений лечение не показано [1, 9].
Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].
Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 лет.
Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных показателей.
Ответ на лечение
Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть следующими:
- Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 раза).
- Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не происходит.
- Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не происходит.
- Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных показателей).
О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные показатели.
Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:
- отсутствие ответа на препарат;
- отсутствие комплаенса и приверженности терапии;
- непереносимость препаратов;
- наличие перекрестных синдромов;
- гепатоцеллюлярная карцинома.
В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].
Клинический случай
Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и рвота.
Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние стабильное.
По результатам лабораторных исследований:
- ОАК: лейкоциты — 4,5×109/л; нейтрофилов 39 %, лимфоцитов 55 %; признаки гипохромной микроцитарной анемии (гемоглобин 103 г/л); тромбоциты — 174,000/мкл, СОЭ — 24 мм/ч;
- биохимический анализ крови: креатинин — 0,9 мг/дл (норма 0,3–0,7 мг/дл); билирубин общий — 1,6 мг/дл (норма 0,2–1,2 мг/дл), билирубин прямой – 0,4 мг/дл (норма 0,05–0,2 мг/дл); АСТ — 348 Ед/л (норма — до 40 Ед/л), АЛТ — 555 Ед/л (норма — до 40 Ед/л); щелочная фосфатаза — 395 Ед/л (норма — до 664 Ед/л), лактатдегидрогеназа — 612 Ед/л (норма — до 576 Ед/л).
Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных значений.
В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не выявлено.
При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — Флейшера.
Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.
При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного гепатита.
Пациентке выставлен диагноз «аутоиммунный гепатит 1 типа, ассоциированный с узловатой эритемой», начата терапия преднизолоном и азатиоприном. Счет по шкале IAIHG составлял 19 баллов до начала лечения, что характеризуется как «достоверный АИГ».
Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных значений.
Адаптировано из Kavehmanesh Z. et al. Pediatric Autoimmune Hepatitis in a Patient Who Presented With Erythema Nodosum: A Case Report. Hepatitis monthly, 2012. V. 12. — N. 1. — P. 42–45.
Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза печени).
Список источников
- Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
- Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicine, 2011. V. 39. — N. 10. — P. 580–584.
- Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. Т. Н. Лопаткина. — М. 4ТЕ Арт, 2011.
- Longhia M. S. et al. Aethiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. — P. 7–14.
- Muratori L. et al. Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. — P. 757–764.
- Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. — N. 1. ?
