Нпвс при циррозе печени

О.А. Низовцева
ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН, Москва

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – большая группа лекарственных средств, нашедших свое широкое применение в различных областях медицины благодаря уникальному сочетанию противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. По данным ВОЗ, около 20 % населения земного шара регулярно принимают НПВП [1, 2]. Во всем мире НПВП применяются очень широко: для лечения ревматических и дегенеративных заболеваний опорно-двигательного аппарата, неврологической патологии воспалительного генеза, для купирования болевого синдрома, в т. ч. в онкологии и в послеоперационном периоде у хирургических больных, лихорадки различной этиологии, при альгодисменорее и др. Побочные эффекты НПВП, в том числе серьёзные, довольно часто отмечаются вследствие широкого, а нередко и бесконтрольного их применения при различных патологических состояниях. В структуре нежелательных реакций НПВП первое место занимает НПВП-индуцированная гастропатия. Важное значение с точки зрения склонности НПВП вызывать поражение желудочно-кишечного тракта имеет их селективность в отношении изоформ ЦОГ. Относительный риск тяжёлых желудочно-кишечных осложнений существенно выше на фоне приёма тех препаратов (индометацин, пироксикам), которые обладают низкой селективностью в отношении ЦОГ-2. При использовании селективного ингибитора ЦОГ нимесулида показатель риска гастротоксического действия составляет 8,2 %, для неселективных ингибиторов ЦОГ: пироксикама колеблется от 6,4 до 19,1 %, диклофенака – от 7,9 до 23,4 % [3].

Лекарственное поражение печени (ЛПП) является редким осложнением терапии НПВП. О ЛПП известно более 60 лет, они составляют около 10 % от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением лекарственных препаратов. ЛПП в США являются причиной 2,5-3 % всех случаев остро развившейся желтухи, в Европе этот показатель несколько выше и составляет 3-4 % [4]. Острые ЛПП способны вызывать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны [5]. Хронические ЛПП развиваются значительно реже. В целом, лекарства обусловливают до 40 % всех случаев гепатита и до 25 % – фульминантной печёночной недостаточности [6, 7]. В отличие от лёгких и почек, одинаково страдающих от токсического действия препаратов, вводимых внутривенно и перорально, ЛПП чаще возникают при энтеральном применении, что связано с особенностями кровоснабжения печени и метаболизма в ней лекарственных веществ [8, 9].
Печень играет центральную роль в метаболизме многих лекарственных средств, являясь основным участником биотрансформации ксенобиотиков. ЛПП могут имитировать почти любые проявления острой или хронической болезни этого органа [10]. Клинические проявления гепатотоксичности включают признаки поражения желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся тошнотой, рвотой, болью в животе, холестатической желтухой, зудом, острым воспалением, циррозом с печёночной недостаточностью, энцефалопатией и отёком мозга. Морфологические изменения варьируют от гепатита, холестаза, жировой дистрофии печени, гранулематозного гепатита, перипортального воспаления до фиброза с участками цирроза, повреждений сосудов и опухолей. Наиболее часто повреждения печени вызывают анаболические средства, пероральные контрацептивы, противотуберкулезные, противогрибковые препараты и антибиотики [10, 11].
Функциональное состояние печени при ЛПП меняется неспецифично и сопровождается развитием таких состояний, как холестаз, цитолиз и воспаление. В патогенезе гепатотоксического действия лекарственных средств выделяют: снижение специфической функции гепатоцитов; нарушение микрогемодинамики; нарушение секреции желчи; развитие новообразований. В настоящее время нет специфических клинико-лабораторных и морфологических критериев обусловленности поражения печени используемыми лекарственными средствами. В большинстве случаев можно подозревать данную связь, поэтому целесообразно говорить о возможном гепатотоксическом эффекте применяемых лекарственных средств. Необходимо учитывать, что поражение может быть усугублено состоянием индивидуальной реактивности больного, гипоксией, хроническими инфекциями и, что особенно важно, взаимодействием факторов окружающей среды и наследственности [11].
Лекарственное поражение печени, в том числе и НПВП, является одной из серьёзных проблем современной гепатологии. Несмотря на то, что гепатотоксические реакции в структуре побочных эффектов НПВП занимают малую долю, широчайшая их распространённость на фармацевтическом рынке и обычная высокая длительность их приёма обусловливает значительное количество случаев НПВП-гепатопатии. Гепатотоксичность НПВП сегодня служит предметом пристального изучения уже на уровне национальных департаментов здравоохранения [12, 13]. Практически любой препарат из рассматриваемой группы может явиться причиной поражения печени. Несмотря на то, что относительный риск клинически значимого повреждения печени вследствие применения НПВП относительно невысок (8-27 случаев на 100 тыс пациентов в год), последствия возникшего НПВП-индуцированного повреждения печени зачастую становятся самыми серьёзными: фульминантная печёночная недостаточность и гепаторенальный синдром [14].
В патогенезе НПВП-ассоциированного поражения печени обсуждается роль блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования (по типу синдрома Рейе) в митохондриях гепатоцитов, блокады фосфодиэстеразы IV, нарушения экскреции желчи вследствие образования объёмных комплексов метаболитов НПВП с желчными кислотами, энтеропечёночной рециркуляции НПВП, а также иммунологических нарушений. Однако НПВП не попадают в гепатоцит в концентрации достаточной для реализации этих механизмов, и все случаи развития гепатотоксичности связаны с метаболической или иммунологической идиосинкразией, развитие которой нельзя прогнозировать и воспроизвести в эксперименте.
Факторы риска изучены недостаточно в связи с редкостью патологии. К ним можно отнести: женский пол пациента, возраст старше 65 лет, наличие хронического аутоиммунного заболевания, наличие хронического диффузного заболевания печени, снижение функции почек, гипоальбуминемию, терапию высокими дозами НПВП, наличие хронического заболевания, требующего приёма НПВП, полипрагмазию [15, 16]. Наиболее часто при НПВП-ассоциированном поражении печени отмечается бессимптомное повышение уровней АлАТ и АсАТ у l-5 % больных, регулярно принимающих НПВП (обычно в 2-5 раз от нормы, редко – более чем в 50 раз). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый лекарственный гепатит) наблюдаются редко – с частотой около 1 случая на 10 тыс пациентов, регулярно принимающих НПВП. Эти данные получены на основании информации пяти популяционных исследований, охвативших более 1 млн больных [17]. В более редких случаях поражение печени может сопровождаться холестатической желтухой или фульминантной печёночной недостаточностью с вероятным летальным исходом.
Изучение проблемы гепатотоксичности НПВП началось с аспирина. К началу 80-х гг. было опубликовано около 50 работ, описывающих поражение печени более чем у 300 больных, лечившихся ацетилсалициловой кислотой [18]. Почти в 3 % случаев оно было тяжёлым, у двух пациентов имел место летальный исход. С приёмом аспирина также связывают так называемый синдром Рея, при котором сочетаются острое поражение печени (жировая дегенерация, некроз, портальное и перипортальное воспаление), гипогликемия, ацидоз, выраженная энцефалопатия у детей и подростков. В связи с этим с 1980 г. были сделаны предостережения по применению аспирина у детей, справедливые и сегодня.
На предмет гепатотоксичности также изучались результаты рандомизированных исследований применения различных НПВП (диклофенак, напроксен, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, мелоксикам) у взрослых пациентов, страдающих остеоартритом или ревматоидным артритом. Всего в исследование были включены 67 статей из баз данных и 65 исследований из архивов FDA. Авторы мета-анализа анализировали частоту повышения уровня аминотрансфераз (более чем в 3 раза от нормы), случаев серьёзной патологии печени, а также случаев отказа от препарата, госпитализации или смерти, связанных с патологией печени на фоне лечения НПВП. Оказалось, что использование диклофенака и рофекоксиба достоверно ассоциировано с более высоким риском повышения уровня аминотрансфераз по сравнению с плацебо (0,29 %) и другими НПВП (для всех в среднем частота этой побочной реакции составила менее 0,43 %): диклофенак вызывал повышение аминотрансфераз в 3,55 % случаев, рофекоксиб – в 1,8 %. Серьёзная патология печени, ассоциированная с приёмом НПВП, встречалась очень редко и была сравнима с плацебо для всех препаратов (не превышала 0,04-0,06 %). Клинически значимая частота отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только для пациентов, принимавших диклофенак (2,17 %), в то время как для остальных препаратов она была сравнима с плацебо. Из 37 671 случая госпитализации пациентов, включенных в исследования, только 1 случай был связан с гепатотоксическим действием НПВП, а из 51 942 случаев смерти – также зарегистрирован лишь 1 случай, ассоциированный с поражением печени на фоне лечения НПВП; у обоих пациентов использовался напроксен. В результате этого исследования авторы сделали вывод, что хотя диклофенак и рофекоксиб демонстрируют более выраженное влияние на риск повышения уровня трансаминаз, ни в одном из проанализированных исследований не было выявлено клинически значимого увеличения риска серьёзных поражений печени, случаев отказа от препарата, госпитализации, смерти, которые можно было бы связать с гепатотоксическим влиянием НПВП.
Нимесулид (найз) был разработан ещё в 1985 г. и является одним из первых НПВП, при изучении которого продемонстрирована более высокая селективность в отношении ЦОГ-2 и накоплен большой клинический опыт. В настоящее время нимесулид зарегистрирован более чем в 50 странах мира, в т. ч. в России [19, 20]. В многочисленных исследованиях in vitro и in vivo было показано, что препарат примерно в 5-20 раз более селективно ингибирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Клиническая эффективность нимесулида у больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата продемонстрирована в серии двойных слепых контролируемых исследований [21]. При остеоартрозе нимесулид в суточной дозе 200 мг обладает сходной эффективностью с пироксикамом, напроксеном, диклофенаком, кетопрофеном и этодолаком. Частота побочных эффектов на фоне приёма препарата не отличается от таковой у плацебо или лучше, чем на фоне приёма других НПВП. По результатам нескольких плацебо-контролируемых исследований (22 939 пациентов с остеоартрозом, леченных нимесулидом в дозе 100-400 мг/сут в течение 5-21 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта, составила только 8,2 %. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 498 больных (0,2 %), а серьёзных анафилактических реакций или осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было.
В настоящее время особое внимание привлекают побочные реакции со стороны печени, вызываемые нимесулидом [22], применение, которого в 2002 г. было приостановлено в Финляндии и Испании [23, 24], а с 2007 года – в Ирландии, где было зарегистрировано 6 случаев, потребовавших трансплантации печени пациентам, получавшим нимесулид. В клинических исследованиях продолжительностью 15 и 30 дней нимесулид вызывал менее чем двукратное повышение активности печёночных ферментов у 0,4 % пациентов [25]. При удлинении продолжительности лечения до 6-12 месяцев повышенная активность ферментов регистрировалась у 1,5 % больных. Подобные лёгкие нарушения функции печени описаны при применении практически всех НПВС [26].
В период между 1985 и 2001 гг. основной производитель препарата компания Helsinn Healthcare получила сообщения о 195 побочных реакциях со стороны печени, из которых 123 были оценены как серьёзные и 72 – несерьёзные [23]. По подсчётам, за этот период нимесулид получили 304 млн пациентов, т. е. частота поражений печени при его применении составила 0,1 на 100 тыс пациентов. За период с 1995 г. по настоящее время в Ирландское медицинское агенство поступило всего 53 сообщения о гепатотоксических реакциях в связи с применением нимесулида. Таким образом, частота поражения печени при приёме нимесулида сопоставима с таковой для большинства НПВС.
Аналогичные результаты были получены и в ретроспективном когортном исследовании, проведённом в одном из районов Италии, где нимесулид является самым широко применяемым НПВС [27]. При этом было обследовано около 400 тыс пациентов, принимавших НПВП за период с 1 января 1997 г. по 31 декабря 2001 г., а всего проанализировано 2 млн назначений. Суммарная частота гепатопатий составила 29,8 на 100 тыс пациентов-лет и ассоциировалась в большей степени с другими НПВП (диклофенаком – 39,2 на 100 тыс пациентов-лет, ибупрофеном – 44,6), чем с нимесулидом (35,3 на 100 тыс пациентов-лет). Авторы исследования делают вывод, что риск поражения печени у пациентов, принимающих как нимесулид, так и другие НПВП, достаточно низок, а описанные в литературе факты гепатотоксических реакций на фоне приёма нимесулида носят характер отдельных случаев и не могут свидетельствовать о повышении риска в целом.
По мнению ведущих специалистов-гепатологов, НПВП фактически находятся на последнем месте в ряду причин лекарственных поражений печени и во много раз уступают в частоте развития гепатопатий таким распространённым лекарственным средствам как антибиотики, противотуберкулезные и противосудорожные средства. По сравнению с риском развития НПВП-индуцированных гастропатий, риск НПВП-ассоциированного поражения печени минимален. Из этого соотношения следует, что при выборе НПВП преимущества за селективными ЦОГ-2 ингибиторами, в том числе нимесулидом. Таким образом, нимесулид, высокоэффективный противовоспалительный препарат, селективный ингибитор ЦОГ-2, вызывает нежелательные реакции реже, чем многие другие НПВС. Риск гепатотоксического действия нимесулида не следует переоценивать.

Литература
1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М. М-Сити. 1996; 345.
2. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure // Br. J. Rheumatol. 1998; 37: 1265-71.
3. Шерлок Ш., Доули Дж. Заболевание печени и желчных путей: практич. рук. М.: Гэотар-Медицина, 1999; 864.
4. Biour M., Jaillon P. Drug-induced hepatic diseases // Pathol Biol (Paris) 1999; 47: 928-37.
5. Denk H. Drug-induced liver injury. Verh Dtsch Ges Pathol 2002; 86: 120-5.
6. Vaquero J., Blei A.T. Etiology and management of fulminant hepatic failure // Curr Gastroenterol Rep. 2003; 5: 39-47.
7. Буеверов А.О. Лекарственные поражения печени // РМЖ; 2001; 9: 13-14.
8. Хазанов А.И., Румянцев О.Н., Калинин А.В. и др. Особенности лекарственных и вирусно-лекарственных поражений печени // Клин. Вестник. 2000; 1.
9. Lammert F., Matern S. Hepatopathien durch medikamente // Schweiz. Rundsch. Med. Prax. 1997; 16: 29-30: 1167-1171.
10. Strohmeyer G., Weik G. Lebberschadigung durch medicamente // Z. Gastroenterol. 1999; 37; 5: 367-378.
11. Bjorkman D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug associated toxicity of the liver, lower gastrointestinal tract and the esophagus // Am J Med. 1998; 105:17-21.
12. Lapeyre-Mestre M., Rueda de Castro A.M. Non-steroidal anti-inflammatory drug-related hepatic damage in France and Spain // Fundamental & Clinical Pharmacology. 2006; 20: 391-5.
13. Ponsoda X., Pareja E., Gomez-Lechon M.J. et al. Drug biotransformation by human hepatocytes. In vitro/in vivo metabolism by cells from the same donor // J Hepatol. 2001; 34: 19-24.
14. Lacroix I., Lapeyre-Mestre M., Bagheri H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced liver injury: a case-control study in primary care // Fundamental & Clinical Pharmacology. 2004; 18: 201-6.
15. Sgro C., Clinard F., Quazir K. Incidence of drug-induced hepatic injuries // Hepatology. 2002; 36: 451-5.
16. Walker A.M. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using nonsteroidal antiinflammatory drugs // Arthritis Rheum. 1997; 40: 201-208.
17. Perscott L.F. Salicylate hepatitis / In Davis M., Tredger J.M., Williams R., eds. Drug Reactions and the Liver. London: Pluman Medical 1981: 267-269.
18. Rainsford K.D. Nimesulid: overview of properties and application // Drugs of Today 2001; 37: Suppl. B: 3-7.
19. Bennet А., Villa G. Nimesulid: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities. Exp // Opin. Pharmacotherapy 2000; 1: 277-286.
20. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид // Клин. Фармакол Терапия 1999; 8: 65-69.
21. Boelsteri U.A. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity. Focus on nimesulide // Drug Saf. 2002; 25: 633-48.
22. National Agency for Medicine (Finland). www.nam.fi/english/news/press_releases/nimed.html.
23. Agencia Espanola del Medicamento. www.msc.es/agemed/csmh/notas/nimesulida.asp.
24. Rainsford K.D. Profile and mechanisms of gastrointestinal and other side effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) // Am J Med. 1999; 107: 6A: 27S-35S.
25. Dossing M., Sonne J. Drug-induced hepatic disorders. Incidence, management and avoidance // Drug Saf. 1993; 9: 441-9.
26. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003; 327: 18-22.
27. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003;327:18-22.