Основные этиологические факторы хронического гепатита
Согласно рекомендациям Международной рабочей группы мирового сообщества гепатологов, включавшей 90 ведущих специалистов, при участии консультативных Советов и плановых комитетов Всемирного конгресса гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994), предложена классификация хронических гепатитов, каждое из определений которой включено в МКБ 10-го пересмотра.
Классификация хронических гепатитов
По этиологии и патогенезу:
Хронический вирусный гепатит В (ХВГ)
Хронический вирусный гепатит D (XBD)
Хронический вирусный гепатит С (ХВС)
Неопределенный хронический вирусный гепатит (F ,G, TiTi)
Аутоиммунный гепатит (тип 1, тип 2, тип 3)
Лекарственно-индуцированный хронический гепатит
Токсический гепатит
Алкогольный гепатит
Криптогенный гепатит
По клинико-биохимическим и гистологическим критериям:
Степень активности, определяющаяся тяжестью некровоспалительного процесса:
а) минимальная;
б) умеренная;
в) выраженная
Стадия, определяющаяся распространенностью фиброза и развитием цирроза печени:
0 — фиброз отсутствует;
1 — слабо выраженный перипортальный фиброз;
2 — умеренно выраженный фиброз с порто-портальными септами;
3 — выраженный фиброз с порто-центральными септами;
4 — цирроз печени.
Классификация основана на критериях: этиологии, степени активности, стадии заболевания.
Спорным является включение в классификацию хронических гепатитов диагнозов: первичньп билиарный гепатит (цирроз), первичный склерозирующий холангит, болезнь Вильсона-Коновалова, которые развиваются в билиарной системе, но могу приводить к развитию гепатита.
Этиология и патогенез
Хронический гепатит часто является следствием перенесенного ранее острого гепатита. Хронические гепатиты вирусной этиологии всегда являютс: исходом перенесенного ранее острого вирусного гепатита В, С, D или G часто легкой, безжелтушной или бессимптомной его формы. Острым поражением печени могут начинаться и токсические, в том числе лекарственные, алкогольные, радиационные гепатиты, отравление гепатотропными ядами.
Как при вышеперечисленных этиологических факторах, так и при других, острое повреждение печени (острый гепатит) может отсутствовать, а заболевание с самого начала протекает со всеми присущими хроническим гепатитам клиническими, биохимическими, иммунологическими и морфологическими признаками. Такими могут быть алкогольные, токсические, реактивные гепатиты (при других тяжелых продолжительных заболеваниях, прежде всего органов пищеварения), холестатический гепатит как начало первичного билиарного цирроза печени, аутоиммунный гепатит молодых женщин (прежнее название люпоидный гепатит), хронические гепатиты при нарушении метаболизма меди (болезнь Коновалова-Вильсона) при врожденной недостаточности а1-антитрипсина.
Особое значение в развитии хронического гепатита отводится специфическим инфекционным возбудителям (малярии, бруцеллеза, лейшманиоза, туберкулеза, сифилиса). Недавно описана новая форма — острый сальмонеллезный гепатит, который, возможно, может послужить причиной хронического гепатита.
Одно из последних достижений в гепатологии — выделение новой формы неалкогольного гепатита — стеатогепатита, представляющего более глубокую стадию жировой дистрофии печени. По данным клинических, лабораторных и гистоморфологических исследований эффективным средством лечения этой формы хронического гепатита является назначение урсодезоксихолевой кислоты по 13-15 мг/кг в течение года, в то время как применение клофибрата по 2 г в сут. на протяжении того же периода малоэффективно.
Длительно протекающий инфекционный холангит, вызванный микробной флорой (кишечной и паракишечной), постхолецистэктомический синдром часто сопровождаются хроническими холангиогепатитами. Причиной хронического гепатита может быть инвазия глистами (эхинококкоз, описторхоз) или простейшими (лямблии, кокцидии), грибковые заболевания (бластомикоз) и другие.
Токсические факторы, вызывающие хронический гепатит, могут быть эндогенными и экзогенными. Эндогенные факторы: токсины, образующиеся при ожогах, инфекциях; экзогенные: алкоголь, ядохимикаты, пестициды, лекарства (противотуберкулезные препараты: ПАСК, стрептомицин); тетрациклин, аминазин, элениум, сульфаниламиды, реопирин, синэстрол, неробол, наркотические вещества, фторотан, гексенал, фенобарбитал, аллопуринол, 6-меркаптопурин, метотрексат и многие др., ионизирующая радиация.
Этиологические факторы хронического гепатита
Инфекционные агенты | Вирусные агенты | Вирусы гепатита В, С, G, TiTi, SUN, простого герпеса, цитомегаловируса |
Бактериальные | Бруцелла, бледная трепонема | |
Простейшие | Токсоплазма, эхинококк, шистосома | |
Токсические агенты | Алкоголь | Индометацин, ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, фенацетин, тетрациклин, изониазид, аллопуринол, метилдофа, дифенин, метотрексат, фенобарбитал, пероральные контрацептивы |
Медикаменты | ||
Немедикаментозные ксенобиотики | Растительные токсины, гербициды, пестициды, синтетические вещества | |
Радиация | ||
Наследственные факторы и метаболические нарушения | Гемохроматоз, болезнь Гоше, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит а1-антитрипсина |
Особое место занимают хронические гепатиты, развивающиеся при коллагеновых заболеваниях: «диссеминированной красной волчанке», узелковом периартериите, системной склеродермии, неспецифическом язвенном колите.
Острые вирусные гепатиты В, С и D (ранее дельта), а в настоящее время и G, признаются наиболее важными этиологическими факторами хронического гепатита.
По данным ВОЗ, в мире насчитывается до 300 млн носителей вируса гепатита В (HBV) и более 500 млн носителей гепатита С (HCV), причем распространенность хронического гепатита соответствует тому, что в прошлом острые вирусные гепатиты перенесли более чем 2 млрд человек.
У 10% больных, перенесших острый вирусный гепатит В, развиваются хронические заболевания печени, причем у 30% из них с прогрессирующим течением, в 70% случаев — приводящих к трансформации хронического активного гепатита в цирроз печени в течение 2-5 лет. HBV является причиной гепатоцеллюлярной карциномы в 30-80% случаев.
Острый вирусный гепатит С (ранее назывался ни А, ни В) переходит в хронические формы в 60%, а в 20% приводит к циррозу печени.
В 1988 г. на Европейском конгрессе гастроэнтерологов, который проходш в Риме, предложена классификация хронического гепатита В. Выделяют трр формы: положительный гепатит, отрицательный гепатит согласно наличия в крови антигена HBs, отрицательный гепатит с нормальным или повышенным уровнем аминотрансфераз. Позитивный гепатит составляет 15% всех случае, клиника с выраженными признаками печеночно-селезеночного воспалена. У 50% больных наблюдается переход HBsAg (+) в HBsAg (-). Больным необхо димо лечение. Смертность среди заболевших меньше 10%. Негативный гепатит с нормальным содержанием сывороточных аминотрасфераз составляет 60% всех случаев. Течение заболевания бессимптомное, активного процесса в печени нет. Больным проводить лечение не требуется. Смертность очень низкая. Негативный гепатит с повышенным уровнем трансфераз составляет 25% случаев. Репликация вируса продолжается или присоединяются другие формы: суперинфекция вирусом гепатита D, С, злоупотребление алкоголем, развитие медикаментозного гепатита, гепатоцеллюлярной карциномы, сероконверсия отсутствует.
Этиологический фактор может быть идентифицирован у 70-80% больных хроническим гепатитом.
И все же, по мнению одного из ведущих гастроэнтерологов Украины О.Я. Бабака (1999), наиболее частыми этиологическими факторами развития хронического гепатита являются перенесенные острые вирусные поражения ткани печени, включая острый вирусный гепатит В, С, D и вызванные другими инфекциями и паразитами. Сюда же следует отнести контакт с токсическими или токсико-аллергическими агентами, в том числе алкоголем, медикаментами, а также заболевания других органов желудочно-кишечного тракта, системы крови и кровообращения, воздействие ионизирующей радиации.
В связи с этим хронические гепатиты принято считать полиэтиологическим заболеванием, связанным с воздействием различных экзогенных и эндогенных факторов.
В соответствии с этим основными этиологическими факторами развития хронического гепатита являются:
инфекционные: вирусные, паразитарные;
токсические: алкогольные, медикаментозные, под воздействием ядов и химикатов;
радиационные;
реактивные;
в результате нарушения обмена веществ;
холестатические;
аутоиммунные.
Источник
Заражение вирусом гепатита B восприимчивого организма приводит к развитию инфекции с острым или хроническим течением. Острый гепатит может протекать в желтушной, безжелтушной или субклинической форме, которую в большинстве случаев удается диагностировать только с помощью определения серологических маркеров инфицирования вирусом гепатита В.
Наиболее частым вариантом течения является острая циклическая форма, при которой выделяют четыре периода: инкубационный, продромальный (преджелтушный), желтушный (разгар заболевания) и реконвалесценцию.
Продолжительность инкубационного периода колеблется от 30 дней до 6 месяцев (наиболее часто – 60-120 дней). Она зависит от многих причин, основными из которых являются: концентрация вируса в инфицирующем материале, индивидуальная восприимчивость организма, сопутствующие заболевания и т. п.
Продромальный период может продолжаться от 1—5 дней до 1 месяца. Характерными симптомами при этом служат: понижение аппетита, слабость, тошнота, запоры, сменяющиеся поносами, чувство тяжести, а иногда и боли в правом подреберье, мышечно-суставные боли (у 50% больных), а у части больных уртикарные высыпания и зуд кожи. В заключительные дни продромального периода увеличены печень и селезенка. В моче повышается концентрация уробилиногена. В сыворотке крови повышена активность трансаминаз. Отмечается слабовыраженная лейкопения, без изменений лейкоцитарной формулы.
Характерными биохимическими показателями желтушного периода острого гепатита В являются: гипербилирубинемия; обязательное повышение активности сывороточных трансаминаз (их уровень не зависит от тяжести заболевания) и повышенная концентрация билирубина. Показатели тимоловой пробы обычно в норме. Во время желтушного периода в периферической крови регистрируются лейкопения, лимфоцитоз, уменьшение показателей СОЭ до 2—4 мм/час.
В случаях, когда заболевание продолжается более 6 месяцев, его расценивают как хронический гепатит В. Его развитие может продолжаться в течение многих лет. В 15—20% случаев у больных происходит постепенное (5—20 лет) прогрессирование в цирроз, а у части из них в первичную гепатоклеточную карциному. Причины, приводящие к развитию хронического процесса, окончательно не установлены. Считается, что прежде всего это может быть связано с наличием у больного нарушений в клеточном звене иммунитета и с низкой продукцией эндогенно синтезированного интерферона.
Спектр проявлений хронического гепатита В широк, от слабо выраженных [хронический лобулярный и хронический персистирующий гепатиты] до тяжелого хронического гепатита [хронический активный гепатит с мостовидными некрозами]. В связи с этим клинические симптомы чрезвычайно разноообразны: слабость, утомляемость, недомогание, артралгии. миалгии, уртикарные высыпания тошнота, анорексия, потеря веса при тяжелом течении, иногда субфебрильная температура и др. На более поздних этапах развития хронического гепатита, при формировании цирроза печени регистрируется желтуха, темная моча, “сосудистые звездочки” увеличение размеров печени и селезенки.
В большинстве случаев на начальных этапах развития хронический гепатит В протекает без желтухи. Из-за отсутствия или минимальной манифестации клинических симптомов больной не обращает внимания на свое заболевание в течение длительного срока (иногда на протяжении нескольких лет). При неосложненном течении заболевания показатели активности сывороточных трансаминаз находятся в пределах 4 кратного увеличения по сравнению с верхней границей нормальных показателей. При прогрессировании хронического гепатита В регистрируется рост показателей активности трансаминаз, повышение концентрации гаммаглобулинов сыворотки крови, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы, снижение концентрации сывороточного альбумина, уменьшение протромбинового индекса. В некоторых случаях величина активности АлАТ и АсАТ может превышать 1000 МЕ/л.
Морфологические неспецифические маркеры хронического гепатита В включают в себя: гидропическую дистрофию гепатоцитов; ацидофильные тельца (тельца Каунстльмена); очаги некроза гепатоцитов; лимфогистиоцитарную инфильтрацию; фиброз портальных трактов; наличие “матовостекловидных” гепатоцитов (морфологический показатель наличия HBsAg) и “песочного ядра” (морфологический показатель наличия HBcAg). Для оценки морфологических изменений, также как при других хронических гепатитах, рекомендуется применять полуколичественные показатели, рассчитанные по индексу Кноделя и с оценкой степени фиброза печени.
При хроническом гепатите В могут регистрироваться внепеченочные поражения. В их основе лежит образование и отложение в различных органах иммунных комплексов и способность вируса гепатита В к репликации не только в гепатоцитах, но и в других органах и тканях организма. Она зарегистрирована в мононуклеарных клетках (лимфоциты, моноциты) крови, костном мозге, лимфатических узлах, селезенке.
В настоящее время при характеристике хроническиго гепатита В учитывают как клинические, так и морфологические показатели, применяя для этого такие термины как: “слабовыраженный”, “умеренный”, “тяжелый”. Кроме того выделяют два варианта течения хронического гепатита В — с высокой и низкой репликативной активностью вируса гепатита В. Об этой активности судят по обнаружению серологических маркеров активной репликации вируса: ДНК ВГВ и HBeAg.
В течение хронического гепатита В выделяют три фазы (периода):
— фаза иммунной толерантности (репликативная фаза), при которой происходит репликация ДНК ВГВ с синтезом антигенов вируса: HBeAg, HBeAg и HBsAg. Морфологически эта фаза характеризуется показателями, характерными для хронического пер-систирующего гепатита;
— фаза иммунного цитолиза (сероконверсии), при которой происходит лизис гепатоцитов, на мембране которых имеется HBeAg. Во время этого периода регистрируется сероконверсия от HBeAg канти-НВе;
— фаза интеграции. У части больных не происходит лизис всех инфицированных гепатоцитов. ДНК ВГВ интегрируется в геном гепатоцита. Уровень репликации вируса уменьшается, однако синтез HBsAg продолжается.
Для течения хронического гепатита В характерны периоды обострения и ремиссии, которые могут иметь различную продолжительность.
Гепатит D, (Hepatitis D) — Дельта-гепатит — инфекция, вызываемая вирусом гепатита D (BГD), характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации, в большинстве случаев протекающая тяжелей, чем другие вирусные гепатиты. Обязательным условием проявления патологического действия BГD является наличие реплицирующегося вируса гепатита В.
Патоморфологически гепатит D не имеет специфических признаков и характеризуется общими проявлениями воспаления и некроза. При этом более выражены некротические изменения гепатоцитов при отсутствии четко выраженной воспалительной реакции. При коинфекции регистрируются изменения, характерные для острого гепатита В. В случаях острой суперинфекции имеются признаки острого воспаления и хронического процесса, вызванного предыдущей инфекцией гепатита В.
Острый дельта-гепатит может заканчиваться выздоровлением или развитием хронического гепатита. Так же как и при других вирусных гепатитах, большое значение для постановки диагноза и контроля за течением заболевания имеют диагностические маркеры инфицирования. К ним относят: дельта-антиген, антитела к нему класса IgG и IgM, РНК BГD.
Хронический гепатит развивается у 1-3% больных, перенесших дельта-гепатит в форме коинфекции, и у 70-80% — суперинфекции.
Хронический дельта-гепатит не имеет клинических симптомов, строго характерных только для этого заболевания. Так же как и при других хронических гепатитах регистрируется полиморфизм клинических признаков: желтуха, слабость, вторичные печеночные знаки — крупные “звездочки” на лице, спине, верхнем плечевом поясе, пальмарная эритема, увеличение печени и селезенки с уплотненной их консистенцией. Почти у всех больных регистрируется геморрагический синдром — кровоточивость десен, частые носовые кровотечения, склонность к появлению гематом (синяков). Геморрагический синдром также связан с поражением гепатоцитов, при котором происходит нарушение синтеза компонентов свертывающей системы крови (протромбин, фактор VII, гепарин и др.).
В большинстве случаев хронический дельта-гепатит сопровождается отечно-асцитическим синдромом, связанным с нарушением белково-синтетической и дезинтоксикационной функции печени. Типичным для заболевания являются и так называемые “немотивированные” ознобы с повышением температуры до 38—39°C в течение 1—3 дней без катаральных явлений с патологическим повышением активности трансаминаз. Течение заболевания имеет волнообразный характер с чередованием периодов обострения и ремиссий.
При хроническом дельта-гепатите (особенно в периоды обострении) происходит изменение иммунологических показателей: уменьшение количества Т-лимфоцитов со снижением их функциональной активности, уменьшение интерферонпродуцирующей способности лимфоцитов.
Морфологически хронический дельта-гепатит имеет следующие признаки: расширенные портальные тракты, обильно инфильтрированные фибробластами и лимфогистиоцитарными элементами; ступенчатые и мостовидные некрозы; полиморфно-дистрофически измененные гепатоциты; гепатоциты в состоянии коагуляционного некроза, не окруженного элементами воспалительного инфильтрата. При тяжелых формах хронического дельта-гепатита регистрируется активное разрастание соединительной ткани, как в портальных трактах, так и в паренхиме печени. Представляется чрезвычайно важным, что более тяжелые поражения печени чаще регистрируются у больных хроническим дельта-гепатитом, у которых отсутствуют (или снижены) показатели активной репликации ВГВ.
Хронический дельта-гепатит может иметь три варианта течения: с медленным (от 10 лет и более) прогрессированием в хронический активный гепатит; быстрым прогрессированием (1-2 года) и относительно стабильным течением процесса на уровне ХАГ (до 10 лет). Основным исходом хронической дельта-инфекции является цирроз печени. Тяжелое поражение печени является причиной высокой летальности при этой инфекции.
Гепатит C (Hepatitis С) — инфекция, вызванная вирусом гепатита С; в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита с возможным переходом в цирроз и первичный рак печени. Ранее гепатит С обозначали термином “Гепатит ни-А, ни-В.
Одной из основных характеристик гепатита С является частая хронизация. Считается, что 60-70% острого гепатита С заканчиваются развитием хронического гепатита. Переход острого гепатита С в хронический происходит постепенно. В течение нескольких лет нарастает активность патологического процесса и фиброза печени. Показатели активности сывороточных трансаминаз в пределах нормы или незначительно повышены. Показатели синтетической функции печени (количество общего белка и альбумина) в пределах нормы, вплоть до развития цирроза печени. К факторам, определяющим развитие хронического гепатита, может быть отнесен возраст заболевшего острым гепатитом С.
Для хронического гепатита С характерно наличие в печени лимфоидных инфильтратов; существование пациентов с ВГС-виремией, но с нормальными показателями сывороточных трансаминаз, регистрируемыми длительное время. Кроме этого, высказывается предположение, что в поражении печени может играть роль повышенный уровень отложения железа в клетках печени.
Патоморфологически гепатит С характеризуется общими проявлениями воспаления и некроза. Вместе с тем, в отличие от гепатита В или А, а также гепатитов невирусной этиологии, для гепатита С, характерны такие гистологические признаки как: наличие в портальных трактах плотных лимфоцитарных агрегатов и фолликулов; интраваскулярные синусоидальные инфильтраты лимфоцитов или гиперплазированных Купфферовских клеток при отсутствии выраженного некроза гепатоцитов в непосредственном окружении; измененный эпителий желчных протоков; жировая дистрофия. Вместе с тем, необходимо учитывать, что спектр повреждения печеночных клеток при гепатите С может быть чрезвычайно широк.
У большинства больных хроническим гепатитом С в течение длительного периода времени заболевание имеет бессимптомное течение. В 55—60% случаях регистрируются печеночные проявления заболевания. К ним относят: незначительное увеличение печени, повышение активности сывороточных трансаминаз (в 2—3 раза), сменяющиеся периодами их нормализации. В период клинически выраженных симптомов заболевания больной отмечает утомляемость, вялость, недомогание, снижение трудоспособности, плохой сон, чувство тяжести в правом подреберье. В 40—45% случаев регистрируют внепеченочные проявления заболевания. Считают доказанным, что смешанная криоглобулинемия ассоциирована с хроническим гепатитом С. Она регистрируется в 42—96% случаев, а у 10—42% имеет клинические проявления: слабость, атралгия, пурпура, синдром Рейно, артериальная гипертония, поражение почек. В состав криопреципитата могут входить РНК ВГС, антитела к белкам кодированных структурной и неструктурной частью генома ВГС. В качестве других внепеченочных проявлений хронической ГС-инфекции рассматривают: эндокринные (гипертиреоз, гипотиреоз, тиреоидит Хашимото); гематологические (идеопатическая тромбоцитопения, неходжкинская В-лимфома, апластическая анемия и др.); поражение слюнных желез и глаз (лимфоцитарный сиалоаденит, язвы роговицы, увеит); кожные (поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, узловатая эритема и др.); нейромышечные и суставные (миопатический синдром, синдром Гийена-Барре и др.); почечные (гломерулонефрит); аутоиммунные (узелковый периартериит). В большинстве случаев внепеченочные проявления регистрируются у пациентов, склонных к аутоиммунным реакциям. В настоящее время также принято считать инфицирование вирусом гепатита С причиной развития гепатоклеточной карциномы.
Аутоиммунный гепатит (Autoimmune hepatitis) — воспаление печеночной ткани, обусловленное аутоиммунными нарушениями. До сих пор отсутствует единая точка зрения об этиологии этого заболевания. Синонимы аутоиммунного гепатита: иммуноагрессивный, люпоидный гепатит. В настоящее время для идентификации аутоиммунного гепатита используются следующие критерии: криптогенная (неустановленная) природа гепатита; определение в сыворотке крови аутоантител; бурная гипергаммаглобулинемия; эффективность кортикостероидной терапии, в результате которой происходит быстрое уменьшение уровня активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина.
В зависимости от выявления тех или иных аутоантител выделяют три основных типа аутоиммунных гепатитов:
1-го типа — при наличии антинуклеарных антител, антител против волокон гладкой мускулатуры и актина;
2-го типа — при наличии антител к микросомам клеток печени и почек;
3-го типа — при наличии антител к растворимому печеночному антигену.
В структуре аутоиммунного гепатита 85% случаев принадлежит 1-му типу заболевания, который в восемь раз чаще регистрируется у женщин, чем у мужчин. У больных 2-м типом аутоиммунного гепатита регистрируется повышенная частота выявления анти-ВГС, которая, по данным различных авторов, колеблется от 48 до 100%. В зависимости от наличия анти-ВГС аутоиммунный гепатит разделяют на два подтипа — 2а (без анти-ВГС и РНК ВГС) и 2в (с наличием анти-ВГС и РНК ВГС). Частое выявление анти-ВГС позволило высказать предположение о роли вируса гепатита С в развитии этого заболевания.
Клинически аутоиммунный гепатит характеризуется широким спектром проявлений: от бессимптомного до тяжелого и фульминантного гепатита. При аутоиммунном гепатите могут быть зарегистрированы различные внепеченочные проявления.
Аутоиммунный компонент может присутствовать и при хронических гепатитах, обусловленных вирусами гепатитов В, С и D. Об этом свидетельствует выявление в сыворотках крови этих больных аутоантител.
В настоящее время предполагают, что вирусы, отвечающие за развитие гепатитов, могут играть триггерную (т.е. запускающую) роль в развитии аутоиммунного гепатита.
В настоящее время постановка диагноза аутоиммунного или вирусного гепатита имеет принципиальное значение, так как оно определяет тактику медикаментозной терапии. Для лечения аутоиммунного гепатита применяют иммунодепрессивные препараты: преднизолон и азитиоприн, а для лечения вирусных хронических гепатитов — препараты интерферонового ряда.
Лекарственный гепатит (Drug induced hepatitis) — гепатит, обусловленный токсическим действием лекарственного препарата. Этиологическим агентом лекарственного гепатита может быть практически любое лекарство. Наиболее часто лекарственный гепатит связан с приемом психофармакологических средств (производные фенатиозина и др.), азатиоприна, контрацептивных препаратов, анаболических стероидов, транквилизаторов.
Гепатит может протекать как в острой, так и хронической форме. Клинические и морфологические проявления лекарственного гепатита самые разнообразные. Характерными клиническими признаками лекарственного гепатита служат гепатомегалия и холестаз. Продолжительность желтушного периода крайне вариабельна — от 1—4 недель до нескольких месяцев.
Source: StudFiles.net
Читайте также
Вид:
Источник