Основные маркеры репликативного хронического гепатита в
В диагностике гепатитов вирусного происхождения решающее значение имеют данные лабораторных исследований. Многие заболевания печени способны протекать без выраженных симптомов, да и добиться от больных честного анамнеза достаточно тяжело. Поэтому для того, чтобы дифференцировать их с другой патологией, необходимы объективные критерии. Маркеры позволяют не только подтвердить наличие инфекции, но судить о тяжести, что важно для выбора тактики лечения. Далее мы разберем эту тему подробней.
Диагностика вирусных гепатитов
Я часто сталкиваюсь с бессимптомным течением вирусных гепатитов, а ведь именно от своевременного выявления заболевания зависит успех лечения. Да, зачастую лабораторные тесты по итогу обходятся в значимую сумму, но, поверьте, это дешевле, чем попытка купирования осложнений на терминальных стадиях.
При обращении к врачу (после сбора жалоб, анамнеза) вас попросят пройти какие-то минимальные обследования (общий и биохимический анализы крови, мочи, кала + УЗИ органов брюшной полости). Обычно для экономии времени, которое может иметь клиническое значение, одновременно назначают определение маркеров на гепатит.
Для оценки хронических гепатитов мне в обязательном порядке необходимо знать этиологию (тип возбудителя) и активность патологического процесса. Выявленные маркеры также помогают установить фазу развития заболевания (репликация/интеграция), которая лежит в основе показаний для назначения препаратов с противовирусной активностью.
В традиционном понимании основные серологические тесты на гепатит проводятся такими методами:
- иммунная электронная микроскопия (ИЭМ) – обнаружение вирионов в фекалиях;
- иммуноферментный анализ (ИФА) – определение иммуноглобулинов (антитела, Ig) к вирусу;
- полимеразная цепная реакция (ПЦР) – выявление РНК или ДНК возбудителя (собственно генетический материал);
Клинический случай
В моей практике был такой клинический случай. Больной, 48 лет, обратился с жалобами на тяжесть в правом подреберье, быструю утомляемость и рвоту. Ухудшение нынешнего состояния связывает с инцидентом чрезмерного употреблением спиртных напитков на празднике.
При осмотре: сосудистые «звездочки» (телеангиоэктазии) в области живота, увеличение печени при пальпации. Лабораторно: повышение активности ферментов печени (АЛТ, АСТ, ЩФ). Был направлен на определение маркеров вирусных гепатитов, по результатам которых обнаружены РНК к HCV, IgM + IgG к HCV.
На основании всех данных был поставлен диагноз «Хронический вирусный гепатит С, стадия обострения». Назначены инфузии дезинтоксикационных растворов, после чего пациента выписали с улучшением. Рекомендован курс противовирусной терапии, от которой он отказался.
Маркеры энтеральных форм
Я хочу подчеркнуть, что определяемые маркеры действительно играют решающую роль в постановке диагноза, однако важна комплексная оценка данных. Поэтому следует быть максимально откровенным с врачом.
К группе энтеральных (то есть с фекально-оральным путем передачи) вирусных гепатитов относят типы А («Болезнь Боткина») и Е. Их достаточно тяжело пропустить, так как заболевание в типичном случае протекает остро, заканчиваясь выздоровлением. Более того, многие мои пациенты даже не знали, что болели ими (часто в детском возрасте), когда мы внезапно находим в крови антитела.
К гепатиту А
При инфицировании вирусом типа А я не во всех случаях настаиваю на скрупулезной лабораторной диагностике. И это вполне резонно, если учитывать особенности его течения. Маркеры гепатитов при этом последовательно появляются и исчезают, однако некоторые антитела сохраняются у переболевшего в течение многих лет (в том числе пожизненно).
К ним относят следующие показатели:
- anti-hav IgM;
- anti-hav IgG;
- анализ кала у детей (ИЭМ);
- РНК HAV;
Условно достаточная концентрация иммуноглобулинов, обеспечивающих защиту от заболевания, (после его случая или вакцинации) – 22-30 МЕ/л.
К гепатиту Е
Подтверждение гепатита Е чаще основано на данных анамнеза и исключении маркеров других типов вируса.
Однако для расследования вспышек заболевания или уточнения особенностей могут потребоваться следующие показатели:
- anti-hev IgM;
- общие иммуноглобулины IgM + IgG;
- РНК HEV;
В педиатрической практике все еще используют ИЭМ для нахождения вирусных единиц в кале, но тест не особо информативен.
Маркеры парентеральных форм
Более серьезную угрозу представляют вирусы типа В, С и D, передающиеся через биологические жидкости (кровь, сперма, влагалищные выделения + отдельно стоит рассматривать инфицирование от матери ребенка в родах). Подробные серологические тесты в этом случае крайне важны.
К гепатиту В и D
Наиболее важным маркером инфекции считаются антигены вируса (Ag), коих, кстати говоря, несколько видов. Их можно обнаружить со 2(5) недели от момента заражения. Но при остром течении возможно их временное отсутствие («окна»). Тогда главным показателем становятся антитела (Ig).
Почему же в этот раздел я включила и вирусный гепатит D? Все предельно просто – он определяется только у людей, инфицированных типом В.
Таким образом, важны следующие маркеры вирусных гепатитов:
- Для типа В:
- антигены – HBsAg, HBeAg, HBcAg:
- антитела – IgM к HBcAg, IgG к HBeAg, IgG к HBsAg (анти-HBe, анти-HBc);
- ДНК – DNA HBV;
- Для типа D:
- IgM к HDV;
- IgG к HDV;
- РНК HDV;
Нельзя исключать «скрытое» течение ВГВ-инфекции. В этом случае следует искать ДНК методом ПЦР в гепатоцитах (после биопсии).
К гепатиту С
Рутинным маркером инфицированности типом С я считаю антитела к вирусу (анти-ВГС). Но часто они не выявляются, поэтому мы рекомендуем пользоваться услугами лабораторий с новейшими тест-системами («SMARTube», 4-го поколения с C-, NS3-, NS4-, NS5-белки).
Определяют следующие показатели:
- IgM + IgG к HCV;
- IgM + IgG к HCV, РНК HCV, раздельное определение антител к белкам;
Не забывайте, что вирус типа С крайне опасен переходом воспаления в цирроз/рак. Иногда нужно дополнительно искать мутации в его геноме методом ПЦП с использованием особыми реагентами – RFLP, SSCP, LiPA.
Таблица с расшифровкой результатов
Чтобы вам было легче запомнить, я оформила расшифровку маркеров в виде следующей таблицы:
Тип вируса | Вид маркера | Расшифровка |
А | anti-hav IgM | показатель острой фазы воспаления, нарастает с первых дней, циркулируя в крови до 5-6 месяцев |
anti-hav IgG; | так называемые «анамнестические» антитела, указывающее на выздоровление или перенесенное заболевание, создают пожизненный иммунитет | |
анализ кала у детей (ИЭМ) | для оценки заразности | |
РНК HAV | важен для определения генотипа возбудителя (эпидрасследование вспышек, нетипичное течение, выявление источника инфекции) | |
anti-hev IgM | тут и в дальнейшем – острофазовый показатель, свидетельствует о начале заболевания в активной форме | |
общие иммуноглобулины IgM + IgG | выявление больных в период выздоровления | |
РНК HEV | в этом случае более информативно исследование не крови, а возможного источника инфицирования, например, сточных вод. Часты случаи, когда этот маркер попросту не определяется у anti-hev IgM-положительных пациентов | |
В | HBsAg, HBeAg, HBcAg | HBsAg – базовый маркер иинфицированности, который можно определить еще в инкубационном периоде и до 5-6 месяцев; HBeAg – отражает фазу вирусемии (циркуляция возбудителей в крови) и репликацию (активное размножение); HBcAg (сердцевинный антиген, «cor») – выявляется только в клетках печени после гистологи биоптатов; |
анти-HBe | отражает замедление репликации вируса, но косвенно говорит о хронизации процесса | |
анти-HBs | находят в случае выведения инфекционного агента из организма (полное выздоровление) и/или после введения вакцины | |
анти-HBc (суммарные) | помогают найти «скрытую» и/или перенесенную инфекцию | |
анти-HBc IgM | маркер обострения | |
D (только при условии коинфекции с гепатитом В) | IgM к HDV и РНК HDV | выявляют в желтушный период |
IgG к HDV | нарастают спустя 1-2 месяца с появления желтухи, но постепенно полностью исчезает | |
С | IgM + IgG к HCV | для постановки диагноза |
IgM + IgG к HCV, РНК HCV, раздельное определение антител к белкам | в острой фазе воспаления, мониторинг и прогнозирование | |
IgM + IgG к HCV | скрининг беременных, доноров крови и людей с повышенным риском |
Если вы заметили, что результаты анализов показали одновременное присутствие таких пар — HBsAg + Ig G к HBsAg, HBeAg + Ig G к HBeAg, — исследование было проведено неправильно. Они не могут сосуществовать вместе.
Совет специалиста
Учитывая все возрастающую распространенность хронических форм вирусных гепатитов, не отказывайтесь, пожалуйста, от назначения этих тестов. В первую очередь это поможет вам своевременно начать терапию. При возникновении любых вопросов касательно анализов, обращайтесь к врачу, так как лабораторные диагносты НЕ имеют права на трактовку результатов или постановку диагноза.
Источник
Одной из особенностей вирусных гепатитов является их склонность к хроническому течению. Масса людей, переболевающих бессимптомной (стертой) формой не выздоравливает и не освобождается от возбудителя. Мало того, при ослаблении здоровья затихшие вирусы могут дать обострение процесса. Эти люди – источники инфекции для окружающих. Вот почему максимально быстро выявить маркеры гепатитов настолько важно. Благодаря полученным результатам обследования, доктор в состоянии поставить диагноз и назначить лечение; решить вопрос о необходимой изоляции; установить лиц, общавшихся с больным, для их лабораторного обследования.
Общие сведения о гепатитах
Термин «гепатит» можно охарактеризовать как собирательный. Заболевание, имеющее инфекционную природу, вызывается вирусами различных видов, которые передаются человеку такими путями, как:
- фекально-оральный (острый вирусный гепатит А, ВГЕ);
- парентеральный (ВГВ и ВГС);
- вертикальный (от матери к ее плоду — ВГВ и ВГС);
- трансплацентарный (ВГВ и ВГС).
Гепатит В – одна из парентеральных форм, провоцирующая негативные последствия для печени (цирроз, рак). При отсутствии своевременного лечения заболевание часто переходит в хроническую форму. 
Механизм передачи инфекции предполагает факт попадания биологических жидкостей больного человека в кровь здорового. Произойти это может во время незащищенных половых контактов, при проведении медикаментозных процедур без должного дезинфекционного режима, использовании общей иглы с больным при инъекциях наркосредств.
Гепатит А – народное название «желтуха», «болезнь Боткина» — заболевание кишечного характера. Возбудитель попадает в организм с загрязненными продуктами, через общие с больным предметы быта, инфицированные его выделениями. Имея меньший, чем парентеральные гепатиты инкубационный период (30-45 дней против полугода), ВГА дает реальную возможность выявить источник инфекции, а также больных в начальной форме заболевания среди контактных.
Гепатит С – заболевание, вызываемое вирусом HCV. Путь передачи – аналогичен ВГВ. Агрессивная и плохо поддающаяся коррекции форма болезни. По мнению многих специалистов, эффективного лечения запущенных форм не существует.
Гепатит Е – результат воздействия HEV. Особенность – высокий уровень вовлечения в процесс почек. Передается инфекция фекально-оральным путем. Особенно опасна для беременных в последнем триместре. Вероятность излечения от вируса высока, даже самопроизвольно.
Виды анализов крови на маркеры
Кроме характерных клинических проявлений, дифференцировать заболевания можно с помощью маркеров вирусных гепатитов. В их числе:
- вирусы либо их частички;
- антитела, вырабатываемые организмом в ответ на внедрение вируса.
Маркеры-антитела могут быть вновь образованными (IgM) и циркулирующими в крови длительное время (IgG). По соотношению таких участников судят о давности процесса, дифференцируют острые и хронические формы заболевания.
Выявить маркеры на гепатит можно в ходе лабораторного анализа крови, который проводится методами:
- ИФА (серологический анализ);
- ПЦР.
Иммуноферментный анализ представляет собой реакции агглютинации – образования комплекса антиген-антитело, где в роли антигена может выступать вирус либо его геном, а в роли антитела – иммуноглобулины обследуемого. В зависимости от используемых тест-систем, у человека могут выявить антиген либо антитела. Смысл теста от этого не меняется. Для реакции берется сыворотка больного человека.
Анализ крови на маркеры вирусных гепатитов также может быть проведен методом полимеразной цепной реакции. Она призвана выявить мельчайшие находки – кусочки цепочек вирусов. Путем искусственной репликации, при обработке специальными составами, количество репликонов увеличивается и поддается подсчету. Такой метод является высоко чувствительным. Позволяет выявить болезнь на самой ранней стадии.
Важно знать! Для диагностики применяется и биохимический метод, однако в ходе него маркеры гепатитов не расшифровываются. Он выявляет патологию в работе печени по особым показателям.
Существующие сегодня экспресс-тесты для диагностики гепатитов имеют высокий процент ложноположительных находок, поэтому результаты нуждаются в подтверждении более классическими анализами.
Маркеры
Расшифровка маркеров вирусных гепатитов – дело профессионалов, однако сориентироваться в результатах исследования больной все-таки может. Для этого необходимо знать следующие нюансы.
- Гепатит А. В ходе ИФА определяются антитела к вирусу Их второе название, обозначаемое в бланках результатов — Ig анти- HAV. По времени, прошедшему от их образования разделяют: IgM и IgG.
- Гепатит В. Маркеров гепатита В значительно больше. Это объясняется особенностью строения самого вируса. Так, антиген, находящийся на поверхности клетки, называется HBsAg, внутри ядра – HbeAg. Существует еще коровский антиген. Антитела, выявляемые в ИФА, могут быть суммарные, IgM к каждому из вариантов антигена и IgG. Есть также такой маркер, как ДНК вируса гепатита В. Определяется он только в тех лабораториях, которые имеют оборудование для ПЦР и умеют их расшифровывать.
-
Гепатит С. Суммарные антитела в крови – результат острой либо перешедшей в хроническую форму инфекции. Коровские иммуноглобулины G выявляются, как правило, с 11-й недели. Однако после выздоровления их количество начинает снижаться. На начальном этапе в анализе выявится анти NS Это острая форма заболевания. А вот они же с номерами 4 и 5 – характерны для патологии, развившейся у взрослых не за один день. - Гепатит D. Диагностировать гепатит D можно при выявлении иммуноглобулинов анти HDV, а также HDAg и HDV-RNA (подтверждение репликации вируса).
- Гепатит Е. Если вовремя сдавать анализ, при острой форме можно обнаружить HEV – непосредственного возбудителя. Методом ИФА в последующем определяют антитела классов М и G.
Расшифровка результатов в таблице
| IgM анти-HAV | Острый вирусный гепатит А в начальной стадии заболевания |
| IgG анти-HAV | Острый вирусный гепатит А c середины заболевания |
| IgM анти-HEV | Острый вирусный гепатит E в начальной стадии заболевания |
| IgG анти-HEV | Острый вирусный гепатит E с середины заболевания |
| HBsAg | Наличие в организме поверхностного антигена |
| HBeAg | Наличие в организме ядерного антигена |
| HBcAg | Наличие в организме коровского антигена. Практически дублирует HBsAg |
Для диагностики гораздо важнее выявить наличие антител в крови. Ведь именно эта расшифровка свидетельствует о факте заболевания.
| анти-HBc | Суммарные антитела к гепатиту В (коровский антиген) |
| IgM, IgG с условным обозначением вида гепатита | Наличие заболевания. Соотношение иммуноглобулинов классов М и G – подтверждение остроты процесса. |
Определение маркеров гепатита – вопрос, решенный учеными-медиками относительно недавно. Обнаружение их в крови человека, сравнение с нормой, проведение анализа соотношения различных составляющих на фоне клинических лабораторных исследований дает в руки врачу возможность детализировать диагноз и составить соответствующий прогноз. Главное, чтобы обращение за медицинской помощью не было затянутым. Ведь хроническая патология печени – опасное для жизни состояние.
Источник
Диагностика хронической HBV инфекции. Диагноз хронической HBV инфекции ставится на основании выявления в сыворотке крови HBsAg. Дальнейшее обследование проводится для выяснения необходимости противовирусной терапии. С этой целью исследуют сыворотку крови на HBeAg и HBV DNA. Диагностические маркеры хронической HBV инфекции и их интерпретация указаны в табл. 4.2.
| Репликативная фаза | HBsAg, HBeAg, HBV DNA, anti-HBc IgG |
| Не (низко) репликативная фаза | HBsAg, anti-HBe, anti-HBc IgG |
| Прекоровые мутанты (см. главу 3) | HBsAg, HBV DNA, anti-HBe, anti-HBc IgG |
Об активности патологического процесса можно судить по уровню аминотрансфераз сыворотки крови (АЛТ и АСТ), которые отражают степень повреждения печени. В связи с отсутствием прямой корреляции между степенью некровоспалительной активности в ткани печени и уровнем АЛТ и АСТ, а также для определения стадии заболевания проводится гистологическое исследование ткани печени, которую получают методом пункционной биопсии.
Морфологические признаки хронического гепатита В. В биоптатах печени обнаруживают дистрофию и некроз гепатоцитов, воспалительную клеточную инфильтрацию и фиброзные изменения в дольках и портальных трактах (табл.4.3). Очень характерна гидропическая дистрофия гепатоцитов (рис. 4.4), реже — крайняя ее форма – баллонная дистрофия. Некроз гепатоцитов имеет вид цитолитического (колликвационного) или “Ацидофильного” (коагуляционного). В последние годы приводятся данные об апоптозе (программированной смерти) гепатоцитов. Повреждение и деструкция гепатоцитов обусловлены действием иммунных механизмов при участии Т-лимфоцитов, продукты распада клеток, в свою очередь, захватываются макрофагами. Поэтому очаги некроза паренхимы, как правило, содержат лимфоидно-макрофагальный инфильтрат (некро-воспалительная активность). Клетки инфильтрата (лимфоциты, макрофаги; в небольшом количестве плазмоциты и нейтрофилы) постоянно локализуются в портальных трактах.
Рис. 4.4. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х100). Фиброзные септы с нарушением долькового строения печени, формирующаяся ложная долька. Гидропическая дистрофия гепатоцитов
| Таблица 4.3. Морфологические признаки хронического гепатита В. | |||||||
|
Очаги некроза отличаются по локализации и размерам. В дольках наблюдаются мелкие очаги некроза, содержащие клетки инфильтрата (пятнистые некрозы). Более крупные участки некроза – мостовидные, захватывают территорию двух соседних долек. Они делятся на порто-центральные (от портального тракта до центральной вены), см. рис. 4.5, и порто-портальные (от одного портального тракта до другого). Для хронического гепатита В характерны ступенчатые некрозы (рис. 4.6), которые локализуются в перипортальной зоне, на периферии долек и возникают в результате цитопатического действия клеток воспалительного инфильтрата, проникающих сюда из портальных трактов (другое, более позднее название этих изменений – “пограничный гепатит”).
Рис. 4.5. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Порто-центральный мостовидный некроз. В зоне некроза — лимфо-гистиоцетарный инфильтрат
Рис. 4.6. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х200). Ступенчатый некроз, лимфо-гистиоцитарная инфильтрация портального тракта и периферии дольки
При хроническом гепатите в ткани печени постоянно развиваются фиброзные изменения. В дольках на месте прежних мелких очагов некроза находят участки фиброза ретикулярной стромы. Воспалительная инфильтрация портальных трактов сопровождается их утолщением и фиброзом, после ступенчатых некрозов возникает перипортальный фиброз. На месте мостовидных некрозов образуются прослойки волокнистой соединительной ткани (порто-портальные и порто-центральные фиброзные септы). Фиброзные септы могут окружать формирующиеся регенераторные узлы, ложные дольки, что приводит к нарушению долькового строения печени (рис. 4.4) и в дальнейшем может вести к циррозу.
О вирусном гепатите В может свидетельствовать обнаружение “матово-стекловидных” гепатоцитов (содержат HBsAg), см. рис. 4.7., и реже – “песочных” ядер этих клеток (содержат HBcAg). В пользу вирусной природы гепатита свидетельствует выявление ацидофильных округлых телец Каунсильмена, образующихся в результате коагуляционного некроза гепатоцитов. Наличие HBsAg в гепатоцитах можно выявить при окраске по Шиката.
Рис. 4.7. Хронический вирусный гепатит B (биоптат печени, окраска г/э, х400). Матово-стекловидные гепатоциты
По выраженности некроза паренхимы и воспалительной клеточной инфильтрации (некро-воспалительная активность) определяют степень активности (тяжести) хронического гепатита: минимальная, умеренная, выраженная. Определяют также степень фиброза. Для более точного определения степени активности и фиброза при хроническом гепатите применяют полуколичественный анализ, оценивая выраженность гистологических признаков в баллах. Например, определяют “Индекс гистологической активности” (ИГА) по R. J. Knodell et al., 1981 – см. табл. 4.4. В соответствии с ИГА общее число баллов варьирует от 0 до 22. Активность (тяжесть) гепатита оценивается как минимальная при 1–3, мягкая (слабая) – 4-8, умеренная – 9-12, выраженная – 13 и более баллов. Основным недостатком ИГА является включение фиброза в систему подсчета, что может привести к завышению уровня активности гепатита. В последующих системах подсчета по баллам некро-воспалительная активность и степень фиброза рассматриваются отдельно (P.J. Schener, 1991; K. Ishak et al., 1995 и др.). Гистологическая стадия хронического гепатита отражает предыдущую активность некротического и воспалительного процесса и характеризуется степенью фиброза и развитием цирроза (табл. 4.5).
| Гистологический признак | Число баллов |
|---|---|
| Перипортальные некрозы и мостовидные некрозы | 0 –10 |
| Внутридольковые дистрофия и очаговые некрозы | 0 – 4 |
| Портальное воспаление | 0 – 4 |
| Фиброз (включая цирроз) | 0 – 4 |
| Степень фиброза | Признаки | Баллы |
|---|---|---|
| Отсутствует | Нормальные портальные тракты | |
| Слабый | Фиброз и расширение портальных трактов, перипортальный фиброз. | 1 |
| Умеренный | Перипортальный фиброз, порто-портальные септы | 2 |
| Тяжелый | Порто-центральные септы, фиброз с нарушением долькового строения печени | 3 |
| Цирроз | Сформированный цирроз | 4 |
Хроническая HBV инфекция и алкоголь. Распространенность HBV инфекции среди алкоголиков в 2 – 4 раза выше, чем в общей популяции. Алкоголизм в сочетании с HBV инфекцией приводит к более тяжелому повреждению печени и способствует развитию цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Продолжительность жизни неинфицированных алкоголиков выше, чем инфицированных. Однако, окончательно не известно, являются ли алкоголь и HBV независимыми повреждающими печень факторами, или действуют синергично.
Сочетание HBV с HCV или HDV. У 10 – 15% больных с ХГВ, циррозом печени или ГЦК выявляется HCV. Коинфекция HCV может удлинить инкубационный период заболевания, уменьшить срок HBsAg-емии, уменьшить пиковое значение сывороточных трансаминаз в сравнении с моноинфекцией HBV. В то же время, имеются данные о том, что острая коинфекция HCV и HBV может протекать в форме фульминантного гепатита.
Суперинфекция HCV у носителей HBsAg снижает уровень HBV DNA в сыворотке крови и ткани печени и повышает скорость сероконверсии HBsAg в anti-HBs. У большинства пациентов с двойной инфекцией (HBV и HCV)в сыворотке крови можно выявить HCV RNA, а не HBV DNA, что свидетельствует о способности вируса гепатита С подавлять репликацию HBV и определять течение болезни. Поражение печени у лиц с двойной инфекцией обычно тяжелее, чем при моноинфекции вирусом гепатита В. У этих больных чаще, чем при инфицировании одним вирусом, развивается ГЦК.
Острая коинфекция HBV и HDV протекает более тяжело, чем моноинфекция HBV и чаще приводит к фульминантному течению гепатита. Суперинфекция HDV у пациентов с хронической HBV инфекцией обычно сопровождается прекращением (супрессией) репликации HBV. Большинство исследователей полагают, что HDV суперинфекция приводит к более тяжелому повреждению печени и прогрессированию в цирроз, другие авторы это мнение не разделяют.
HBV инфекция и ГЦК. Повсеместно ГЦК занимает третье место по смертности от онкологических заболеваний среди мужчин и седьмое место среди женщин. Чаще всего эта форма рака встречается в эндемичных для HBV зонах.
Источник
