Оверлап синдром при гепатите с

    В последние десятилетия большое распространение получили функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наибольшее значение среди них имеют функциональная диспепсия (ФД) и синдром раздраженного кишечника (СРК). В клинической практике возросла доля нового типа функциональных нарушений — 
overlap-синдрома, представляющего собой сочетание нескольких видов функциональных нарушений или сочетание функциональных нарушений с органической патологией. Согласно современным представлениям в основе патогенеза функциональных нарушений лежит биопсихосоциальная модель, включающая локальные органные нарушения, факторы центрального генеза, внешние факторы и психологический компонент. К основным звеньям патогенеза относят нарушения моторики различных отделов ЖКТ и висцеральную гиперчувствительность. В настоящее время рассматриваются и изучаются новые факторы этиологии и патогенеза, включающие минимальное субклиническое воспаление, нарушение эпителиального барьера и проницаемости слизистой, а также нейроэндокринную регуляцию. Однако единая концепция патогенеза изолированных функциональных нарушений не разработана, а данных об overlap-синдроме функциональных нарушений ЖКТ в доступной литературе крайне недостаточно [1].
    В статье проведен анализ научных публикаций для выявления основных факторов патогенеза функциональных нарушений ЖКТ и их сочетаний.

    Эозинофильная инфильтрация и тучные клетки

    Исследование H. Vanheel, включавшее 30 пациентов с ФД, показало повышенную проницаемость слизистой двенадцатиперстной кишки (ДПК) у пациентов с ФД по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с ФД были выявлены воспаление низкой интенсивности и инфильтрация слизистой тучными клетками и эозинофилами. Полученные данные подтверждают возможный вклад субклинического воспаления и повышенной проницаемости слизистой в патогенез ФД [2]. Исследование L. Du et al. подтверждает увеличение дегрануляции эозинофилов в ДПК при ФД у обследованных 96 пациентов с ФД и 24 здоровых добровольцев. По результатам исследования дегранулированных эозинофилов у пациентов с ФД было достоверно больше по сравнению с контролем как в бульбарном (9,8±6,3 против 2,9±2,1 клетки в поле зрения, p=0,0002), так и в нисходящем (10,7±7,7 против 5,3±0,9 клетки в поле зрения, p=0,077) отделе ДПК [3].
    Однако роль эозинофилов и тучных клеток в патогенезе ФД остается неясной, о чем сообщают другие авторы. Исследование X. Wang et al., выполненное с участием 141 пациента с ФД и 39 здоровых добровольцев, показало увеличение количества эозинофилов и большую долю дегранулированных эозинофилов в глубоких отделах именно в нисходящей части ДПК [4]. Увеличение количества тучных клеток в верхней и нисходящей частях ДПК можно считать более чувствительным и специфическим признаком ФД.
    В противоположность данным упомянутых авторов исследование F. Binesh et al., проведенное с участием 52 пациентов с ФД, показало отсутствие статистически значимых различий в отношении эозинофильной инфильтрации слизистой ДПК и небольшое вовлечение в патологический процесс тучных клеток [5]. Исследование V. Singh et al. в результате сравнения 114 пациентов с ФД и 10 добровольцев из группы контроля также не подтвердило значимой степени хронического или активного воспаления, или повышения плотности тучных клеток, или эозинофильной инфильтрации слизистой [6].
    Систематический обзор, проведенный L. Du et al., включавший 37 исследований, показал увеличение эозинофильной инфильтрации (стандартизированная разница средних (СР)=0,36; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,06–0,68; p=0,03) и количества тучных клеток (СР=0,94, 95% ДИ: 0,26–1,62; p=0,007) в слизистой оболочке желудка у пациентов с ФД по сравнению с контролем. Сходным образом изменяется гистологическая картина ДПК в отношении тучных клеток (СР=0,66; 95% ДИ: 0,20–1,13; p=0,005) и эозинофильной инфильтрации (СР=0,95; 95% ДИ: 0,66–1,24; p<0,001) по сравнению с контролем. При анализе по подгруппам не обнаружено достоверных различий по сравнению с контролем в отношении интраэпителиальных лимфоцитов, энтерохромаффинных клеток, количества нейтрофилов [7].
    Исследование M.H. Emara et al., которое включало 80 пациентов с гастритом и 71 пациента с ФД, на основании эндоскопических и гистологических данных не показало достоверных отличий в степени воспалительной нейтрофильной инфильтрации слизистой. В то время как воспалительная инфильтрация при хроническом хеликобактерном гастрите закономерна, исследование не показало достоверных отличий инфильтрации при этом заболевании от инфильтрации при ФД (100% и 92,9% соответственно) [8].
   

Таким образом, большой научный интерес представляет дальнейшее изучение роли эозинофильной инфильтрации в патогенезе функциональных нарушений верхних отделов ЖКТ и их связи с клинической картиной, а также возможности коррекции. При анализе научных работ становится очевидным, что требует дальнейшего исследования вопрос локализации инфильтрации в зависимости от типа функционального нарушения при диспепсии. Изучение представленных в литературе последних лет материалов не позволяет провести границу между органическим и функциональным воспалением. На основании доступных в литературе данных не формируется четкого представления о типах клеток, инфильтрирующих слизистую при функциональных нарушениях ЖКТ.

    Проницаемость слизистой

    Нарушение целостности эпителиального барьера, а также эозинофильная инфильтрация и скопление тучных клеток при ФД подтверждаются исследованием Н. Vanheel et al. с участием 24 пациентов с ФД и 37 здоровых добровольцев, у которых оценивали ультраструктурные изменения слизистой с использованием трансмиссионной электронной микроскопии. Полученные данные подтверждают достоверно более высокую степень дегрануляции эозинофилов у пациентов с ФД в сравнении с контролем (p<0,0001), достоверно высокую степень концентрации и дегрануляции тучных клеток (p<0,0001), а также повышенную проницаемость эпителиального барьера. Однако достоверной связи между повышением проницаемости и инфильтрацией слизистой не обнаружено [9]. В эндоскопическом исследовании Н. Ishigami et al. с определением трансэпителиальной электрической сопротивляемости слизистой показано, что независимо от инфильтрации слизистой происходит достоверное изменение ее проницаемости при ФД по сравнению с таковой у здоровых добровольцев [10].
    Ряд исследователей, включая A.V. Keita [11], полагают, что повышение проницаемости связано с активацией и повышенным содержанием тучных клеток в слизистой, что подтверждают экспериментальные работы по применению стабилизаторов мембран тучных клеток. Работы N. Vakil [12] подтверждают повышение проницаемости слизистой при функциональных нарушениях, а данные N.A. Neilan et al. [13], касающиеся пациентов молодого возраста, опровергают вовлечение в патогенез повышенной проницаемости слизистой ЖКТ. Обзор доступных научных источников последних лет указывает на вовлечение нарушенной проницаемости слизистой верхних и нижних отделов пищеварительной системы в патогенез функциональных нарушений, однако количество работ по данной проблеме ограниченно, а мнения разных авторов противоречивы.

    Желудочная секреция, уровень гастрина и пепсиногена

    Разные авторы сообщают о возможном изменении уровней гастрина и пепсиногена при развитии микроскопического воспаления слизистой при ФД или влиянии уровня желудочной секреции на состояние слизистой ДПК. В исследовании Е. Masci et al. обследовано 47 пациентов с диспепсией, но, вопреки предположению, у значимой части больных были выявлены атрофические изменения, связанные со снижением уровня гастрина и пепсиногена [14]. I. Daugule et al. наблюдали 110 пациентов в течение 3 лет после проведенной эрадикационной терапии с симптомами ФД. Было обнаружено повышение соотношения пепсиногена I и пепсиногена II, свидетельствующее о развитии атрофических изменений со стороны слизистой оболочки желудка [15].
    В противоположность вышеназванным исследованиям работа K.U. Petersen et al. [16] демонстрирует гетерогенность популяции пациентов с ФД и большую разнородность данных об уровне секреции гастрина и пепсиногена. В работах T. Tomita et al. [17], J. Tack и F. Carbone [18] показано повышение уровня секреции при ФД, что косвенно подтверждается эффективностью терапии ингибиторами протонной помпы. Ряд авторов, в т. ч. Т. Tahara et al. [19], объясняют разнородность данных об уровне желудочной секреции и иммунной активации полиморфизмом генов, однако исследования не показали достоверных различий.
    Обзор доступных научных источников последних лет показал недостаточное освещение вопросов нарушения желудочной секреции при функциональных нарушениях ЖКТ и отсутствие информации об изменениях секреции при сочетании функциональных нарушений желудка с хроническим гастритом, что требует обязательного изучения.

    Нейтрофильная инфильтрация и микровоспаление

    Работа K.N. Lee и O.Y. Lee, посвященная изучению патогенеза СРК, подтверждает влияние именно тучных клеток и изменения проницаемости кишечника на генез симптомов на фоне минимального воспаления слизистой [20]. Исследование L. Zhang et al. также подтверждает роль активации и дегрануляции тучных клеток как факторов повышения проницаемости кишечника и формирования воспалительного ответа низкой интенсивности [21].
    Исследование М. Bashashati et al., обобщившее результаты обследования более 706 пациентов с СРК в сравнении с 401 здоровым добровольцем в группе контроля, показало увеличение количества тучных клеток и CD3+ Т-клеток в слизистой толстой кишки при гистологическом анализе. Количество тучных клеток увеличивалось в ректосигмоидном отделе (СР=0,38; 95% ДИ: 0,06–0,71; p=0,02) и нисходящей части кишки (СР=1,69; 95% ДИ: 0,65–2,73; p=0,001) при обоих вариантах СРК — как с диареей, так и с запорами. Количество CD3+ клеток увеличивалось в обоих отделах кишечника: ректосигмоидном (СР=0,53; 95% ДИ: 0,21–0,85; p=0,001) и нисходящем (СР=0,79; 95% ДИ: 0,28–1,30; p=0,002) соответственно. Возможно, данные изменения наблюдались во взаимосвязи с увеличением CD4+ при отсутствии связи с CD8+. Полученные результаты носят сегментарный характер и зависят от типа СРК, поэтому требуют дальнейшего уточнения [22]. Прямо противоположные выводы делают J. Boyer et al., изучавшие биопсийный материал 11 пациентов с СРК и 20 здоровых добровольцев группы контроля. Они отмечают уменьшение степени клеточной инфильтрации от илеоцекального угла в направлении прямой кишки (p<0,01), снижение числа макрофагов (p<0,05) и эозинофилов (p<0,001), но не Т-клеток, увеличение числа макрофагов в правой половине кишки при СРК с диареей (p<0,05) [23].
    В связи с приведенными данными научный интерес представляет изучение в первую очередь субклинического и микроскопического воспаления слизистой оболочки. Несмотря на наличие данных о нейтрофильной инфильтрации слизистой, их количество крайне ограниченно в доступной литературе, а имеющиеся работы не дают четкого ответа на вопрос, что диктует необходимость продолжения исследований в этой области.

    Иммунная активация и уровень цитокинов

    Количество представленных в литературе работ последних лет по изменениям цитокинового статуса, интерлейкинов (Ил) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) ограниченно. Однако работа J. Adamsson et al. демонстрирует увеличение количества интерферона гамма в антральном отделе при наличии воспаления в желудке [24]. В исследовании L.S. Tran et al. отмечается высокая роль Ил-1 в развитии воспаления в слизистой оболочке желудка [25]. Кроме того, в исследовании A.W. Murni et al., проведенном с участием 80 пациентов с ФД, представлена более обширная характеристика интерлейкинов. Авторы отмечают повышение уровней Ил-6 (73,28 пг/мл против 72,95 пг/мл) и Ил-8 (18,45 пг/мл против 14,80 пг/мл) на фоне достоверного повышения уровня утреннего кортизола у пациентов со стрессом по сравнению с группой без стресса. На основании полученных данных авторы делают вывод о влиянии стресса на клиническую симптоматику ФД [26]. Схожее влияние стресса на иммунную реакцию со стороны слизистой желудка отмечают в своем исследовании E. Darwin et al.: при обследовании 40 пациентов с ФД показано повышение активности Ил-6 на фоне стресса на 8,25% [27].
    Схожие данные в отношении интерлейкинов были получены в исследовании E.J. Vara et al., включавшем 32 пациента с СРК и 22 здоровых добровольца (группа контроля). Обнаружилось, что у пациентов с СРК повышались уровни Ил-5, Ил-6, Ил-10 и ФНО-α (p=0,003, p=0,011, p=0,007, p=0,02 соответственно). Напротив, уровень Ил-1 был значимо выше в группе контроля (p=0,03). Однако степень тяжести СРК и симптоматика напрямую не коррелировали с уровнем интерлейкинов [28]. Анализ, проведенный М. Bashashati et al. в отношении уровня Ил-6 у пациентов с СРК, показал достоверное повышение циркулирующего Ил-6 по сравнению с контролем (СР=2,40; 95% ДИ: 0,53–4,28; p=0,01). При анализе по подгруппам достоверное повышение Ил-6 было отмечено только при СРК с диареей (СР=2,62; 95% ДИ: 0,29–4,95; p=0,03) и не наблюдалось при варианте СРК с запорами [29].
    В противоположность изложенным данным, исследование R. Choghakhori et al. определяет уровни Ил-10, Ил-17 и ФНО-α как достоверно повышенные у 90 пациентов с СРК с преобладанием диареи в сравнении с 90 здоровыми добровольцами группы контроля. При этом выявлена корреляция с клинической симптоматикой, качеством жизни и уровнем тревожности [30].
Вопреки ранее представленным результатам научных работ последних лет, в исследовании S.M. Bennet et al., включавшем 144 пациента с СРК и 42 здоровых добровольца, не было обнаружено отличий в уровнях Ил-5, Ил-6, Ил-10, Ил-12, Ил-13, Ил-17, интерферона гамма и ФНО-α у пациентов с СРК и здоровых добровольцев [31].
    Как видно из приведенных работ, имеются пробелы в знании о патогенезе функциональных нарушений, неясен вклад в патогенез иммунной активации, изменения продукции интерлейкинов и интерферонов. Изменение уровня интерлейкинов может являться предиктором некоторых патологических процессов или фактором риска при определенных клинических вариантах СРК, однако данные разных авторов противоречивы и нуждаются в дальнейшем подтверждении клиническими исследованиями.

    Нарушение микробиоты

    В последние годы проводится больше работ, посвященных изучению влияния микробиоты на развитие функциональных нарушений ЖКТ и воспалительных заболеваний кишечника, однако реализация подобных исследований затруднительна ввиду методических сложностей. Несмотря на это, некоторым авторам удалось получить достоверные результаты. Одни авторы исходят из практической стороны вопроса, а именно клинической эффективности пробиотиков в терапии, другие основывают исследования на изучении влияния конкретных видов и штаммов бактерий на патогенез симптомов или оценке распределения видов и родов в составе микробиоты и их корреляции с симптоматикой. Предполагается влияние микробиоты на процессы ферментации пищи в кишечнике, активацию иммунных реакций, приводящую к микроскопическому воспалению и повышению висцеральной чувствительности [32].
    В исследовании F. Hadizadeh et al., проведенном с участием 159 больных, изучали влияние отдельных родов бактерий на механизм боли. Так, у пациентов с СРК была достоверная ассоциация снижения количества Prevotella (21% против 41% в группе контроля, p=0,039) с частотой, силой и интенсивностью болей. Схожие корреляции были получены в отношении увеличения количества Blautia (p=0,045), Streptococcus (p=0,038), Lactobacillus (p=0,038). При этом в исследовании не оценивали механизм развития боли и его связи с нарушениеммоторики, собственно гиперчувствительностью или механическим растяжением вследствие гиперпродукции газообразных метаболитов [33].
    Подобный механизм влияния микробиоты кишечника, связанный с продукцией газообразных метаболитов или раздражающих веществ, предложили в своей экспериментальной работе Y.J. Chen et al., однако выявили влияние другого рода бактерий, а именно Parasutterella, на развитие воспалительной инфильтрации слизистой, ассоциированной с прогрессированием СРК [34]. Исследование М. Lopez-Siles et al., проведенное на 60 пациентах и 17 здоровых добровольцах, выявило снижение количества Faecalibacterium prausnitzii при клиническом и субклиническом воспалении в кишечнике, в то время как достоверных различий в содержании Akkermansia muciniphila не обнаружено [35].
    Проводили комплексные исследования для оценки влияния избыточного бактериального роста в кишечнике на развитие СРК и вклад в патогенез без детализации по родам и видам микроорганизмов. Так, в исследовании J. Tap et al., включавшем 110 пациентов с СРК и 39 здоровых добровольцев, подтверждена взаимосвязь нарушений микробиоты кишечника и СРК, но не удалось выявить преобладающие изменения среди 90 анализируемых таксономических групп бактерий [36]. Ряд авторов анализировали вклад нарушений микрофлоры в патогенез СРК на основании активной коррекции микробиоты. Исследование K. Hod включало 172 пациента с СРК с преобладанием диареи и 107 здоровых добровольцев, однако достоверных результатов не получено [37]. В то же время исследование С. Chang предполагает больший вклад именно избыточного бактериального роста в патогенез СРК и подтверждает гипотезу о действии антибиотиков, однако их эффективность показана только в клинических исследованиях, а экспериментальные данные недостоверны [38].
    Ряд авторов придерживаются альтернативного мнения, не обнаруживая в исследованиях влияния микробиоты на развитие СРК. В исследовании N. Maharshak et al. с участием 23 пациентов с СРК и 24 здоровых добровольцев, не было выявлено достоверных различий между группами в строении слизистой оболочки и составе микробиоты кишечника [39]. В исследовании S.I. Halkhaer с участием 
52 пациентов показано, что изменения микробиоты не оказывали значимого влияния на течение СРК или клиническую симптоматику [40].
    Таким образом, полученные в многочисленных исследованиях данные являются разнородными по методам изучения микробиоты. В опубликованных работах недостаточно сведений о влиянии микробиоты на клиническую картину и иммунную активацию, а данные по конкретным родам и видам бактерий противоречивы. Кроме того, полученные результаты в ряде случаев прямо противоречат друг другу, в связи с этим требуется дальнейшее глубокое изучение проблемы бактериальных нарушений в кишечнике и их взаимосвязи с функциональными нарушениями.

    Заключение

    Данные о факторах патогенеза функциональных нарушений и overlap-синдрома ЖКТ весьма противоречивы и разнородны. В работах последних лет изучается роль изменения проницаемости слизистой, однако количество достоверных данных ограниченно. Исследования по микроскопическому воспалению и иммунной активации не позволили выделить достоверные маркеры субклинического воспаления или отдельный пул клеток, ассоциированный с патогенезом функциональных нарушений. Методически сложные исследования микробиоты показывают, с одной стороны, влияние разных видов бактерий на патогенез функциональных нарушений, с другой — наоборот, отрицают влияние микробиоты на развитие СРК в принципе. Также отсутствуют данные о взаимосвязи перечисленных факторов патогенеза между собой и их взаимодействии с факторами патогенеза органических заболеваний при коморбидности, что требует дальнейшего поиска новых факторов патогенеза СРК, а также подтверждения влияния обсуждаемых факторов.