Повышенное железо при гепатите с

Перевод статьи:
“Влияние уменьшения содержания железа в организме при HCV инфекции”

Авторы: Massimo Franchini, Giovanni Targher, Franco Capra, Martina Montagnana, and Giuseppe Lippi (Верона, Италия)

Опубликовано в журнале Hepatology International, сентябрь 2008.

Оригинал статьи на английском: https://www.pubmedcentral.nih.gov/articl … d=19669262
—————

Аннотация

Увеличивается количество доказательств того, что перегрузка железом, частая находка при HCV инфекции, играет важную роль в патофизиологии этого заболевания. Механизмы, посредством которых перегрузка железом вызывает повреждение печени, наряду с преимуществами уменьшения содержания железа с помощью кровопусканий, на биохимических и гистологических результатах у пациентов с хронической инфекцией HCV, обсуждаются в этом обзоре.

Введение.

HCV инфекция, которая затрагивает почти 2 % народонаселения, является значимой причиной болезней печени во всем мире. После острой инфекции HCV хроническое носительство установлено у около 80 % зараженных людей. Хотя много носителей вируса не имеют симптомов, хроническое заболевание часто сопровождается измененной функцией печени и прогрессирующей болезнью печени с кульминацией в виде цирроза печени или ГЦК у 20 % зараженных людей [1].

Легкая-умеренная перегрузка железом – частая находка среди пациентов с хронической инфекцией HCV; действительно, до 30-40 % из них может показать увеличенное насыщение трансферрина и увеличение ферритина сыворотки крови или увеличенную концентрацию железа в печени [2, 3]. С другой стороны, увеличенные индексы железа кореллируют с прогрессированием болезни печени и уменьшением ответа на антивирусную терапию [4-9].

Связь между перегрузкой железом и хронической инфекцией HCV, наряду с влиянием удаления железа на течение хронической инфекции HCV и ответ на антивирусную терапию, обсуждается в этом обзоре.

Источники

Мы сначала выполнили электронный поиск на MEDLINE, EMBASE, SCOPUS, и базах данных OVID без временных пределов, используя различные комбинации следующих ключевых слов: «кровопускание», “истощение запасов железа”, “перегрузка железом” “железное сокращение,” “гепатит C вирусная инфекция,” «HCV», “хронический гепатит C,” “антивирусная терапия,” «интерферон», и «рибавирин». Кроме того, библиографические ссылки всех восстановленных исследований и обзоров были оценены для дополнительных сообщений клинических испытаний. Только статьи с полным текстом, опубликованные на английском языке, рассмотрели в этом обзоре.

Перегрузка железом и хроническая инфекция HCV

Механизм гепатотоксичности перегрузки железом при хронической инфекции HCV все еще остается неясен. Распределение железа преимущественно в пределах купферовских клеток и портальных макрофагов, корреляция между печеночной воспалительной деятельностью и накоплением железа, и сокращение содержания железа в печени после ответа на интерферотерапию предполагает, что перегрузка железом печени – результат некроза гепатоцитов, который приводит к освобождению ферритина из гепатоцитов с последующим захватом его макрофагами [10-12]. Однако, другой возможный механизм, объясняющий увеличенное содержание железа, может быть увеличенным кишечным поглощением железа. Действительно, недавние исследования обнаружили уменьшенные уровни гепсидина (пептидного гормона, произведенного в печени, который имеет запрещающий эффект на поглощение железа), и увеличение уровня transferrin рецептора 2 (который расположен на мембране гепатоцита и вовлечен в процесс захвата железа гепатоцитом) при хронической инфекции HCV [13]. Таким образом, результирующий эффект этих отклонений может быть быть в увеличенной доставке железа к гепатоцитам из запасов железа макрофагов и кишечной слизистой оболочки.

Лишнее железо увеличивает формирование реактивных кислородных разновидностей, приводящих к пероксидации липидов, повреждению белков и ДНК, и таким образом мембран клеток и геномного повреждения. Реактивные кислородные разновидности, которые включают гидроксильные радикалы, могут вызвать активацию и пролиферацию звездообразных клеток печени, увеличение синтеза smooth muscle actin и коллагена, таким образом, способствуя печеночному фиброгенезу [11, 14, 15]. Исследования “в пробирке” также предполагают, что размещение железа в гепатоцитах улучшает репликацию HCV, таким образом, помогая вирусной инфекции в печени [16]. Кроме того, эти гидроксильные радикалы, как известно, производят промутагенные основания, такие как 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин (8-OHdG), которые вовлечены в спонтанный процесс мутации и онкомутации ДНК [12].

Наконец, генные мутации гемохроматоза могут играть роль в патогенезе перегрузки железом среди пациентов с хронической инфекцией HCV [17]. Действительно, после начального наблюдения Smith с коллегами [18], в котором у HCV-зараженных пациентов, которые были носителями мутации C282Y, были более высокие уровни ферритина сыворотки, чем у пациентов с гомозиготой для дикого типа гена HFE, несколько других сообщений показали, что гетерозиготные HFE мутации являются более частыми и связаны с увеличенным накоплением железа среди пациентов с хронической инфекцией HCV [19-24]. Однако, исследования отношения между мутациями HFE и прогрессированием хронической инфекции HCV дали противоречивые результаты. Действительно, в то время как некоторые исследования нашли положительную корреляцию между мутациями HFE и степенью болезни печени [19, 22, 25–30], другие исследования не показали такой корелляции [31-36]. Методологические или популяционные различия в исследованиях могли быть причиной этих несоответствующих результатов [37]. Например, Tung и коллеги [19] изучили гистологию печени в 316 пациентах с хронической инфекцией HCV на различных стадиях и нашли, что присутствие мутаций HFE было связано с содержанием железна и продвинутым фиброзом в пациентах с компенсированной болезнью печени. Напротив, Thorburn и коллеги [31], выполнившие биопсии печени у 164 хронически HCV-зараженных пациентах наблюдали, что носительство мутации HFE не играло роли в накоплении железа или прогрессировании болезни печени.

Влияние уменьшения запасов железа на состояние печени при хронической HCV-инфекции

Несколько исследований в группах оценивали эффекты уменьшения запасов железа в организме при хронической инфекции HCV [38-46]. В большинстве исследований выполняли кровопускания 400-500 мл цельной крови каждую 1 или 2 недели до развития железодефицитной анемии. Hayashi и коллеги [39] первые сообщили, что уменьшение запасов железа, достигнутое повторными кровопусканиями, привело к нормализации уровня АЛТ в 5 из 10 пациентов. Уровни АЛТ сыворотки значительно уменьшились во всех пациентах (от 152 ± 49 — 55 ± 32 U/L, P <0.001). Согласно сообщению Piperno с коллегами [41], уровни АЛТ сыворотки значительно улучшились у 32 пациентов, подвергшихся терапии уменьшения запасов железа с хронической инфекцией HCV. О подобных результатах впоследствии сообщили другие группы, в которых применялись кровопускания [42-45]. Однако, значимого сокращения сывороточного уровня РНК HCV не наблюдалось [42, 46]. Долгосрочный эффект кроваопусканий на биохимических и гистологических параметрах хронической инфекции HCV был показан Yano и коллегами в 25 пациентах, подвергающихся 5-летней программе [47] поддерживающих кровопусканий. Авторы обнаружили, что средние уровни АЛТ сыворотки значительно уменьшились во время начальной стадии программы кровопусканий (от 117 до 75 U/l, P <0.05), и это улучшение сохранилось во время всего периода исследования. Кроме того, кровопускания оказались способны предотвратить прогрессирование заболевания по гистологии печени, потому что выраженность фиброза печени (staging score) уменьшилась от 2.3 до 1.7 (P <0.05) в группе выполнявших кровопускания, тогда как среднее значение в контрольной группе увеличились от 1.7 в начале к 2.0 в конце (P = не достоверно). Аналогично, выраженность воспламенения (grading score) оставалась неизменной в группе, выполнявшей кровопускания (1.8 против 2.0, P=не достоверно), но прогрессировала в контрольной группе (2.0 против 2.9, P <0.005). Таким образом, авторы пришли к выводу, что долгосрочная поддерживающая терапия удаления железа — безопасная и эффективная альтернатива интерферонотерапии и может быть особенно показана для тех пациентов, которые не отвечают на антивирусную терапию или не могут переносить применяемые в ней препараты.

Недавно, Alexander и коллеги [48] нашли, что уменьшение содержания железа в организме было связано с биохимическим ответом у 22 % пациентов, которые не отвечали на монотерапию интерфероном, и что среди пациентов с нормализацией АЛТ сыворотки, было значительное сокращение сывороточных маркеров фиброза печени (проколлаген III пептидов). Kaito и коллеги [49] нашли, что терапия уменьшения содержания железа в организме кровопусканиями значительно уменьшала преоксидацию липидов и окислительный стресс, посредством которых перегрузка железом оказывает вредное влияние на печень.

Наконец, исследования в других группах продемонстрировали, что совместное применение диеты с низким содержанием железа и кровопусканий имеет дополнительный эффект в устранении вызванного железом окислительного стресса [50, 51]. Действительно, в исследовании, проводимом Kato и коллегами [51], 34 пациента с хронической инфекцией HCV, нечувствительных к терапии IFN, поддерживались в железодефицитном состоянии кровопусканиями и диетой с низким содержанием железа в течение 6 лет. Эта терапия была связана с высоким процентом биохимического ответа (65 %), улучшением гистологии печени, сокращения печеночных уровней 8-OHdG, маркера окислительного стресса. В недавнем исследовании те же самые авторы продемонстрировали, что долгосрочная терапия кровопусканиями в сочетании с диетой с низким содержанием железа уменьшала риск прогрессирования хронической инфекции HCV в гепатоцеллюлярную карциному [52].

Влияние уменьшения содержания железа на антивирусную терапию

Основываясь на находках, что перегрузка железом связана с более продвинутой стадией заболевания печени и том, что увеличенная концентрация железа в печени предполагает слабый ответ на монотерапию IFN [4, 9], некоторые исследователи оценили воздействие кровопусканий на ответ IFN-терапии хронической инфекции HCV [38, 41, 46, 53–60]. В исследовании 81 пациента с хронической инфекцией HCV Piperno и коллеги [41] обнаружили, что уменьшение содержания железа кровопусканиями не улучшало ответ на IFN-α у наивных (не получавших ранее лечение) пациентов и неответчиков. Аналогично, Herrera [46] и Guyader и коллеги [53] получили, что истощение запасов железа не эффективно для стимулировании вирусного ответа у пациентов с хронической инфекцией HCV, которые не отвечали на IFN-терапию. В мультицентровом проспективном рандомизированном контролируемом исследовании на 96 IFN-неответчиках с хронической инфекцией HCV, Di Bisceglie и коллегами [55] сравнивали уменьшение содержания железа кровопусканиями с уменьшением содержания железа плюс повторным леченим IFN. Они пришли к выводам, что хотя предшествующая терапия кровопусканиями не улучшала процент устойчивого ответа при повторном лечении IFN, эта терапия привела и к уменьшению уровней АЛТ сыворотки и к небольшому улучшению гистопатологии печени. Напротив, Tsai и коллеги [54] заметили, что перелечивание IFN, которому предшествовало истощение запасов железа, помогла 15 % пациентов из числа неответчиков. В мультицентровом исследовании Fargion и коллеги [56] рандомизировали 114 ранее нелеченных пациентов с хронической инфекцией HCV, чтобы они получали монотерапию IFN или кровопускания с последующей терапией IFN, и нашли, что удаление железа улучшило степень ответа на IFN. Фактически, у пациентов в группе комбинации (кровопускания с последующей терапией IFN), было 2.32 отношение разногласий (95%-ый доверительный интервал = 0.96–6.24) получения устойчивого вирусологического ответа по сравнению с пациентами в группе монотерапии IFN. Точно так же, сокращение некровоспалительной активности и улучшение ответа на IFN наблюдались Carlo и др. [57] в группе пациентов, которые подверглись кровопусканиям перед антивирусной терапией.

Три рандомизированных исследования сравнили комбинацию уменьшения запасов железа с IFN-терапией и монотерапию IFN [57-59]. Van Thiel и коллеги [58] показали, что такая комбинированная терапия была эффективна для неответчиков IFN (60 % длительного вирусологического ответа в группе комбинированной терапии по сравнению с 13 % в группа монотерапии IFN). Однако, усиленный режим IFN, используемый в этом исследовании (5 ME ежедневно), мог вызвать высокий процент наблюдаемого вирусологического ответа. Fong и коллеги [59] наблюдали более высокий процент длительных вирусологических ответов у наивных пациентов, леченых кровопусканиями до и во время IFN-терапии, чем у тех, которые получали один только IFN (29 % против 5 %). В подобном испытании Fontana и коллеги [60] показали, что сокращение содржания железа с помощью кровопусканий улучшило вирусологический и гистологический ответ на терапию IFN. Недавно, Desai и др. [61] выполнили метаанализ шести проспективных рандомизированных контролируемых исследований и нашли, что кровопускания улучшают ответ на IFN в пациентах с хронической инфекцией HCV.

Заключение

В целом, данные литературы предполагают, что истощение запасов железа с помощью кровопусканий улучшает биохимические и гистологические результаты у пациентов с хронической инфекцией HCV. Кроме того, в многих исследованиях обнаружено, что истощение запасов железа, объединенное с монотерапией IFN, может улучшить процент вирусологического ответа у ранее нелеченых и неответчиков

Заметим, недавние исследования показали, что концентрация железа в печени не влияет на ответ на антивирусную терапию интерфероном с рибавирином [62, 63]. Кроме того, железодефицитная анемия из-за повторных кровопусканий может быть фактором риска для неудачного результата комбинированной антивирусной терапии из-за снижения дозы рибавирина. Таким образом, будет интересно посмотреть результаты будущих рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих эффективность комбинированной терапии истощения запасов железа с пегилированным IFN и рибавирином при лечении хронической инфекции HCV.