Препарат рибавирин против гепатита с побочные эффекты
Рибавирин появился в арсенале вирусологов около 40 лет назад. Во время клинических испытаний был подтвержден широкий спектр активности препарата в отношении множества ДНК- и РНК-вирусов. Ранее лекарства на основе рибавирина назначали при инфицировании ортопневмовирусом, поражающим нижние отделы респираторного тракта, геморрагической лихорадке вирусного происхождения.
Но сейчас официальная инструкция к медикаменту, предусматривает его использование при гепатите С, если от момента заражения прошло полгода и более. Существует 2 основных протокола применения рибавирина при HCV: в тандеме с интерферонами или с пегинтерферонами (пролонгированными формами лекарств), либо с ингибиторами вирусных протеинов и их протеаз последнего поколения.
Такие комбинации показаны при наличии факторов риска резистентности или рецидива болезни (генотип, цирроз, предшествующие эпизоды лечения).
Международное непатентованное название (МНН) – Ribavirin.
Наименование соединения на латыни – Ribavirinum.
Код АТХ и регистрационный номер: J05АВ04 (противовирусные и противомикробные средства для системного применения).
Фармакотерапевтическая группа
По фармакологической классификации относится к противовирусным веществам.
Производитель
Правом на выпуск лекарства обладают не только корпорации, занимающиеся исследованием и разработкой медикамента, но и другие производители.
Патентодержателями считают американскую фармацевтическую корпорацию Merck Sharp&Dohme (обычно обозначается аббревиатурой MSD) и французскую Roche, которые выпускают рибавирин под торговыми названиями Rebetol и Copegus соответственно. Список производителей в России включает практически все крупные фармацевтические компании: Нижфарм, Озон, Верофарм, СЗ, ФП Оболенское и др.
В РФ и СНГ можно приобрести рибавирин, выпускающийся в Индии, Бельгии и других странах Европы. Однако лучшего производителя назвать сложно: импортные средства в большую сторону отличаются по стоимости, а отечественные аналоги обходятся дешевле.
Инструкция по применению
Назначать рибавирин должен врач. Инструкция по применению обязательна к ознакомлению, однако все вопросы относительно приема медикамента следует решать с гепатологом или инфекционистом.
Лекарственная форма
Рибавирин доступен в аптеках в виде:
- таблеток;
- порошка, предназначенного для получения суспензии (используется в педиатрической практике);
- крема;
- капсул;
- концентрата, который впоследствии разводится специальным раствором для инъекций (NaCl либо декстроза) для внутривенных уколов.
Лечение гепатита С рибавирином обычно проводят с применением таблеток или капсул. Инфузии показаны при более тяжелых состояниях, например, геморрагической лихорадке. Все перечисленные формы официально внесены в РЛС России.
Описание и состав
Количественное содержание рибавирина зависит лекарственной формы. В таблетках и капсулах содержится 200 мг вещества, в концентрате – 0,1 г или 0,04 г в 1 мл. В состав порошка для приготовления суспензии рибавирин входит в количестве 200 мг в 1 флаконе (готового препарата). Концентрация активного ингредиента в креме – 7,5%.
Фармакодинамика
Несмотря на опыт практического использования, описание механизма действия строится скорее на предположениях и гипотезах. Влияние рибавирина на жизненный цикл патогена связывают с особенностями влияния на ферментативные процессы, происходящие при репликации возбудителя гепатита С и других, чувствительных к действию вещества вирусов.
Механизм действия
В отличие от некоторых таргетных противовирусных средств, рибавирин не обладает селективностью в отношении неструктурных белков HCV и кодирующих их протеинов. После метаболических превращений продукты биотрансформации проникают внутрь пораженной вирусом клетки.
Затем соединение неизбирательно угнетает образование гуанозин-фосфата – вещества, необходимого для деления патогенной РНК (или ДНК) и последующей сборки вирионов.
Таким образом рибавирин необратимо останавливает распространение инфекции. Но с другой стороны, этот же механизм действия служит причиной возникновения ряда побочных явлений.
Данные доклинического изучения безопасности
При клинических экспериментах на животных не было выявлено ни мутагенного, ни онкогенного влияния рибавирина. Вводимая грызунам доза существенно превышала максимально допустимую (в пересчете на дозировку для пациентов). В одном из исследований лекарство применяли у мышей с опухолями лимфоидной ткани. Ухудшения состояния животных также не зарегистрировано.
Фармакокинетика
Данные фармакокинетики вещества основаны на его применении в составе комбинированной терапии. Фармакологические свойства до конца не изучены.
Абсорбция
При приеме в виде пероральных форм (капсулы, таблетки и суспензия) происходит быстрое всасывания из пищеварительного тракта. Биодоступность достигает 75%. Предельную концентрацию регистрируют спустя 60–90 минут. При парентеральном использовании – до 100%.
Распределение
Рибавирин не связывается с белками плазмы крови. Транспорт вещества осуществляется в виде продуктов его метаболизма при помощи эритроцитов. Равновесные концентрации лекарства достигаются к 3–4 неделе терапии. Обнаруживается в семенной жидкости.
Биотрансформация
Метаболические превращения происходят несколькими путями: обратимое фосфорилирование и амидный гидролиз с образованием триазольных соединений. Впоследствии данные вещества выделяются путем секреции с уриной.
Элиминация
Период полувыведения превышает 10 суток. Выделяется через почки.
Фармакокинетические параметры у отдельных категорий больных
Заболевания мочевыделительной системы. Установлено, что показатель AUC коррелирует со степенью нарушения ренальной функции и клиренсом креатинина. Концентрация рибавирина в плазме оставалась неизменной после проведения процедуры гемодиализа.
Поражения печени. Фармакокинетические показатели у больных с заболеваниями печени различной степени тяжести не отличались от таковых у пациентов с нормально функционирующей печенью.
Возраст. При применении лекарства у детей и подростков отмечали отличия в фармакокинетике. Это требует соотношения общей суточной дозы средства с весом ребенка. У пожилых пациентов фармакологические свойства оставались неизменными.
О действующем веществе
В чистом виде рибавирин – порошкообразная субстанция белого оттенка. Химическую структуру сокращенно обозначают С8Н12N4О5. Вещество плохо растворимо в воде, спирте и прочих растворителях. Нелицензированное название – Ribavirin, по-латыни – ribavirinum.
Показания к применению
Рибавирин прописывают в монотерапии либо в комбинации с другими препаратами в следующих случаях:
- хроническое течение гепатита С (как правило, при наличии отягчающих факторов);
- вирусная геморрагическая лихорадка (провоцируется некоторыми РНК-содержащими вирусами;
- болезни, вызванные синцитиальным респираторным вирусом.
Обратите внимание
Рибавирин – сильнодействующее противовирусное средство, поэтому его нельзя принимать при гриппе и других острых респираторных инфекциях (ОРВИ), простудных заболеваниях. Самолечение запрещено.
Противопоказания
Абсолютными противопоказаниями к приему служат:
- индивидуальная непереносимость компонентов препарата;
- беременность;
- любые гемоглобинопатии;
- тяжелые кардиоваскулярные расстройства;
- выраженные поражения почек (безопасность применения средства не подтверждена).
С осторожностью рибавирин прописывают:
- при эндокринных расстройствах, в частности вызванных нарушениями секреторной активности щитовидной железы;
- при тяжелых депрессивных состояниях, особенно сопровождающихся суицидальными мыслями;
- в период реконвалесценции после перенесенного инфаркта.
Женщинам, получающим лечение рибавирином, настоятельно рекомендуют отказаться от грудного вскармливания. В противном случае прием препарата противопоказан.
Лекарство прописывают в составе комбинированной терапии. Поэтому следует принимать во внимание ограничения к приему сопутствующих препаратов.
Способ применения и дозировка
Принимать рибавирин как в твердой, так и в жидкой лекарственной форме следует в точности с предписаниями врача. Несоблюдение дозировки и режима приема способствует тяжелым побочным реакциям, нередко становится причиной необратимых осложнений и остановки лечения.
Использование у взрослых
Для терапии хронической формы гепатита С рекомендуют принимать таблетки или капсулы рибавирина. Дозировка зависит от массы тела. Если вес не превышает 75 кг, прописывают по 1 г в сутки, если больше 75 кг – по 1,2 г в 24 часа. При 3 и 2 генотипе HCV допускается назначение 800 мг рибавирина в день.
Курс лечения дополнительно включает ингибиторы протеаз и протеинов класса NS (оригинальные препараты либо индийские дженерики, например, Совальди, Velpanat и т.д.) либо интерфероны (Пегинтрон, Пегасис).
Использование в педиатрической практике
Детям подбор дозы также происходит по весу. Если масса тела не более 47 кг, рекомендуют пить рибавирин в форме суспензии с массовой долей действующего вещества 40 мг в 1 мл. Таким образом достигается максимально точное соблюдение дневной дозировки. Рекомендуемое суточное количество рибавирина для детей и подростков – 15–16 мг/кг. Это количество делят на 2 приема.
Средство не прописывают детям до 3 лет или с массой тела меньше 10 кг.
Особенности применения
Многие пациенты интересуются, почему рибавирин надо пить во время еды. Специалисты объясняют, что таким образом улучшается фармакокинетический профиль лекарства и снижается выраженность «побочки». Пропущенную дозу принимают как можно быстрее, но не ранее, чем за 5 часов до запланированного следующего приема. В противном случае таблетки не пьют, а терапию продолжают по установленной схеме.
Схема лечения при гепатите С
Схема лечения софосбувиром и рибавирином, а также другими комбинациями, эффективными при хроническом типе HCV представлена в таблице.
| Особенности течения патологии | Режим применения |
| Первый генотип |
|
| Второй генотип |
|
| При 3 генотипе |
|
| IV разновидность |
|
| I – VI | Софосбувир/велпатасвир и рибавирин на 12 недель (при HCV на фоне компенсированного цирроза) |
Как принимать софосбувир и другие сопутствующие препараты, объясняет врач. Как правило, противовирусные средства назначают в фиксированной дозе (за исключением даклатасвира). Количество ИФН рассчитывают индивидуально в зависимости от возраста и массы тела.
Побочные действия
Побочные эффекты на фоне применения рибавирина отмечают достаточно часто. Основные жалобы пациентов указаны в таблице.
| Эндокринная система | Нарушения функций щитовидной железы |
| Пищеварительный тракт |
|
| Метаболические расстройства |
|
| Нарушения системы кроветворения |
|
| Общие побочные эффекты |
|
| Осложнения на опорно-двигательный аппарат | Боли в мышцах и суставах |
| Неврологические нарушения |
|
| Последствия со стороны респираторного тракта |
|
| Осложнения на эпидермальный покров |
|
При комбинации рибавирина с интерферонами побочные действия обычно выражены в большей степени. Но, как правило, осложнения носят обратимый характер и после лечения состояние здоровья восстанавливается.
Взаимодействие
Осторожности требуют лекарственные комбинации:
- с антиретровирусными препаратами (необходим постоянный контроль работы сердца, печени и почек, противопоказано применение Диданозина);
- с Азатиоприном.
Совместимость рибавирина с другими медикаментами не установлена. Поэтому перед приемом каких-либо лекарств нужно проконсультироваться с врачом.
Совместимость с алкоголем
Все, кто лечился от гепатита С, знают, что данный диагноз подразумевает полный отказ от спиртного. Рибавирин и алкоголь абсолютно не совместимы.
Беременность
Использование рибавирина в терапии во время беременности запрещено.
Особые указания и меры предосторожности
Мужчинам, принимающим рибавирин, следует пользоваться презервативом во избежание зачатия или попадания вещества со спермой в организм женщины.
В процессе терапии требуется постоянный контроль уровня гемоглобина из-за высокого риска гемолитической анемии.
С осторожностью препарат прописывают больным с декомпенсированным циррозом либо пограничным поражением печени. Обязателен контроль состояния органа.
Необходим мониторинг респираторного тракта и своевременное предупреждение пневмонии и других расстройств.
Критическое угнетение системы кроветворения, симптомы непереносимости служат показанием для прекращения терапии.
С осторожностью прописывают пациентам с заболеваниями поджелудочной железы.
При использовании в педиатрической практике родителей предупреждают, что рибавирин может вызвать угнетение роста ребенка.
С осторожностью прописывают после химиотерапии из-за риска выраженных побочных реакций.
Передозировка
Передозировка сопровождается сильным нарушением электролитного обмена. Лечение симптоматическое в условиях стационара.
Условия хранения
При комнатной температуре.
Срок хранения
Срок хранения составляет 3 года.
Прекращение терапии
Возможно при развитии индивидуальной непереносимости, осложнений. При отсутствии выраженных нежелательных реакций прием прекращают после окончания терапии.
Лекарства на основе рибавирина
Рибавирин является компонентом многих российских и импортных препаратов:
- Ребетол;
- Копегус;
- Рибавин;
- Рибавирин;
- Рибапег;
- Рибамидил и др.
Состав медикаментов одинаков. Но если выбирать, что лучше, мнение гепатологов неоднозначно. Ребетол выпускается дополнительно в виде суспензии и подходит для применения у детей. Специалисты считают, что «лучший рибавирин» – иностранного производства, хотя клинических подтверждений этому нет.
Аналоги
Рибавирин – действующее вещество, входящее в состав многих препаратов, которые можно назвать аналогами. Целевые противовирусные средства также эффективны при гепатите С, но они кардинально отличаются по механизму действия.
Цена и где купить
Рибавирин, произведенный как в России, так и за рубежом, официально зарегистрирован в РФ и есть в свободной продаже в аптеке. Нужен ли препарат под конкретной торговой маркой, решает врач. Сейчас нет проблемы, где купить лекарство, рибавирин есть в наличии в любом городе страны.
Цена в Москве и Санкт-Петербурге мало отличается от стоимости медикамента в других регионах. Посмотреть заранее, сколько стоит препарат, можно на сайтах аптек. Так, цена 140 капсул (200 мг) Ребетола составляет порядка 5000 рублей, стоимость отечественного средства – до 200 рублей за 60 капсул.
Отзывы врачей
Анна Алексеевна Коркина, инфекционист
В настоящее время все реже публикуются отзывы врачей относительно лечения интерфероном и рибавирином. Препарат все чаще применяют в новых, более безопасных и эффективных протоколах. Все, кто лечился у меня от HCV по рибавириновым схемам достигли устойчивой виремии.
Отзывы пациентов, прошедших лечение гепатита С
Андрей, 34 года
Сначала врач предложил очень дорогие современные средства, но они мне были не по карману. Прочитав отзывы пациентов, прошедших лечение, решил принимать Альгерон и рибавирин. Врач сказал, что комбинация эффективна при 3 генотипе гепатита С. Писали о сильных побочных эффектах, что отходят ноги, не могут встать и работать и т.д. Но у меня ничего подобного не было, сохраняется УВО.
Результаты клинических испытаний
У пациентов (порядка 20% страдали от компенсированного цирроза) минимальный эффект комбинации рибавирина с ИФН отметили при первой разновидности вируса. УВО достигнут только у трети. При остальных генотипах число успешной терапии достигало 45–70%. Причем положительный результат лечения регистрировался чаще при использовании ПЕГ-ИФН.
При комбинации с софосбувиром, даклатасвиром и велпатасвиром отсутствие виремии, начиная с 4 недели приема лекарств, отмечали почти у 90% пациентов. При этом практически у всех диагностирован компенсированный цирроз. У 25% была коинфекция ВИЧ (больные получали антиретровирусные препараты).
Условия продажи в аптеках
В соответствии с действующим законодательством, доктора могут назначить рибавирин только выписав рецепт на латинском. В аптеке провизор предлагает все имеющиеся препараты на основе данного вещества.
Источник
Возможность полного излечения от хронического гепатита С на протяжении многих десятилетий была недосягаемой. Средства патогенетической терапии не оказывали какого-либо воздействия на возбудитель этого инфекционного заболевания. Применение традиционных средств с опосредованным противовирусным эффектом (интерфероны и индукторы эндогенного интерферона) не оказывали значимого и продолжительного действия, состояние пациента и результаты лабораторных исследований улучшались только на кратковременный период. Действующее вещество Рибавирин при гепатите С – первый вариант лекарственного средства с непосредственным противовирусным действием.
HCV – инфекция крайне редко заканчивается самопроизвольным излечением. Возбудитель этого инфекционного заболевания без специфического противовирусного лечения размножается в организме человека с огромной скоростью, образуя различные генетические копии, которые ускользают от действия собственной противовирусной иммунной защиты. Кроме того, вирус гепатита С, особенно при длительном течении, провоцирует развитие выраженного иммунодефицита, то есть собственная иммунная не в состоянии справиться с инфекционным агентом.
Специалисты в области инфекционной гепатологии рекомендуют применять Рибавирин не как средство монотерапии, а как одну из составляющих комплексной противовирусной терапии для достижения максимальной эффективности.
Ответы на вопросы, от чего назначают Рибавирин, как долго принимать рибавирин, с каким другим лекарством или лекарствами его нужно сочетать, мы рассмотрим в нашей статье. Лечение обязательно нужно согласовывать с лечащим врачом, так как все решается в индивидуальном порядке.
Кратко про механизм действия
Инструкция, вложенная в картонную упаковку любого Рибавирина, не описывает конкретный механизм действия этого лекарственного препарата. Все его детали до конца не изучены.
Фармацевтические компании, производящие различные торговые марки Рибавирина, указывают, что эта субстанция активна в отношении некоторых ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Это один из вариантов нуклеозидов, который подвергается метаболическим превращениям в человеческом организме, а именно фосфорилированию и расщепляющему превращению. Даже значительные концентрации Рибавирина не оказывают влияния на основные механизмы повреждения вируса, то есть на ферментативную активность или процесс репликации возбудителя.
Капсулы Рибавирина сохраняют действующее вещество до момента попадания в кишечник, то есть не наблюдается потери эффективности терапевтической дозы под влиянием желудочного сока. Достаточно быстро достигается максимальная концентрация – уже через 90 минут после приема, Рибавирин быстро распространяется по всем тканям, в том числе – достигает печени.
Важной особенностью Рибавирина является длительный период его полувыведения. Даже при несвоевременном приеме 1–2 капсул, его концентрация в крови существенно не изменяется. После прекращения регулярного приема сохраняется терапевтическая концентрация Рибавирина на протяжении 2–3 недель.
Сама действующая субстанция и метаболиты Рибавирина выводятся как с мочой, так и каловыми массами. Любой вариант лекарства проникает во все биологические жидкости пациента, в том числе в грудное молоко, вагинальный секрет и сперму, что нужно учитывать при лечении пациентов репродуктивного возраста.
Только в исключительных случаях требуется коррекция дозы Рибавирина, когда существенно нарушается процесс его выведения, например, при выраженной почечной недостаточности.
Состав и лекарственные формы Рибавирина
Главная действующая субстанция Рибавирина – это сам Рибавирин. Все остальные компоненты необходимы для обеспечения стабильности этого вещества. Дозировка как оригинального препарата, так и дженерика одинаковая – 200 мг. Отличается только индивидуально подобранная доза для конкретного пациента, которая зависит от массы его тела.
Количество капсул в день варьирует от 4 до 6. Фармацевтические компании могут выпускать различное количество капсул в упаковке, поэтому будет значительно отличаться его цена. Важно посчитать количество капсул в день и неделю, так как длительность противовирусной терапии при хроническом гепатите С исчисляется неделями. После этого следует изучать ценовую политику генерических аналогов и их совместимость с другими компонентами терапии.
Рибавирин выпускается только в пероральной форме – это обычно капсулы (оригинальный препарат и некоторые дженерики) и редко таблетки (дешевые генерические препараты низкого качества). наличие защитной капсулы важно для сохранения терапевтической дозы принимаемого препарата. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики препарата делают нецелесообразным разработку инъекционной формы.
Наиболее распространенные схемы назначения
Пить Рибавирин только после рекламы, прочитанной в интернете – недопустимое действие. Схема, которая помогла соседу, может не сработать в организме даже очень похожего человека. Перед началом противовирусного лечения в обязательном порядке нужно пройти полный курс обследования: качественное и количественное определение вирусной РНК в крови (методом ПЦР), традиционные биохимические исследования (билирубин и его фракции, активность АлАт, АсАт) и некоторые другие (которые назначит доктор).
На протяжении нескольких лет Рибавирин всегда сочетался с интерферонами различной продолжительности действия. Главным фактором в количестве необходимых капсул Рибавирина в сутки является вес пациента. Обычно расчёт производится по такой схеме:
| ориентировочный вес пациента | капсулы, шт. |
| <75 килограмм | 4 штуки (2 утром и 2 вечером) |
| от 75 до 85 килограмм | 5 штук (2 утром и 3 вечером) |
| более 85 килограмм | 6 штук (3 утром и 3 вечером) |
Традиционно рекомендуется принимать капсулы Рибавирина после основного приема пищи. Есть данные, что жирная еда повышает биодоступность лекарственного препарата, однако, серьезные клинические исследования не проводились. Любой вариант медикамента следует запивать небольшим количеством обычной питьевой воды. Замена воды на кофеинсодержащий напиток или фруктовый сок может привести к снижению скорости всасывания действующего вещества.
Длительность приема Рибавирина зависит от генотипа вируса гепатита С. Наиболее распространенная схема назначения выглядит так:
| генотип вируса | длительность противовирусной терапии |
| 1 | 48 недель |
| 2 | 24 недели |
| 3 | 24 недели |
| 4 | 48 недель |
| 5 | 24 недели |
| 6 | 24 недели |
Возможно, длительность терапии Рибавирином будет увеличена или укорочена в зависимости от вирусологического ответа организма пациента на 12 неделе от момента начала противовирусного лечения.
В настоящее время все большую популярность приобретают схемы терапии гепатита С в виде комбинации Рибавирина и других лекарств с прямым противовирусным эффектом. Например:
| ситуация | препарат |
| терапия больных с гепатитом С (генотип 4) | Ледипасвир, Софосбувир |
| лечение гепатита С (генотип 1–3) у пациентов, ранее получавших другое лечение | Велпатасвир, Софосбувир |
Правильно подобрать необходимую комбинацию лекарственных средств поможет опытный врач.
Показания к назначению
В гепатологии прием Рибавирина целесообразен только в комбинации с другими средствами. Его назначение эффективно при терапии:
-
впервые выявленного гепатита С; - рецидива заболевания после успешного окончания терапии интерферонами;
- при сочетании гепатита С и ВИЧ – инфекции.
Возможность использования препарата у пациентов с относительными противопоказаниями (тяжелые заболевания легких, почек, сахарный диабет с эпизодами кетоацидоза, нарушение свертываемости) определяет лечащий доктор.
На протяжении всего курса терапии пациенту противопоказан алкоголь и прочие токсические воздействия на печень.
Противопоказания к назначению
Существует ряд ситуаций, когда Рибавирин может ухудшить состояние пациента с хроническим гепатитом С. К таким противопоказаниям относят:
-
детский возраст (до 18 лет); - аутоиммунные процессы, в том числе и гепатит;
- тяжелая депрессия с суицидальными попытками;
- декомпенсированный цирроз печени;
- врожденные или наследственные гемоглобинопатии;
- болезни щитовидной железы;
- некомпенсированная тяжелая сердечная патология;
- любые варианты гиперчувствительности к основному или дополнительному веществам препарата.
Все вышеназванные моменты – абсолютное противопоказание к назначению оригинального или генерического Рибавирина.
Особого внимания требует вопрос контрацепции при лечении этим препаратом. Основная действующая субстанция обладает выраженным тератогенным эффектом. Поэтому женщины не должны планировать беременность в течение всего курса лечения, а также 6 месяцев спустя. Мужчины, чьи половые партнерши могут забеременеть, должны обязательно использовать надежный метод контрацепции на тот же период.
Побочные эффекты
Отзывы пациентов свидетельствуют, что Рибавирин обычно хорошо переносится, а побочные эффекты редки и не требуют отмены терапии. Среди них наиболее вероятны:
- изменение характера больного (от умеренной раздражительности до тяжелой депрессии и суицидальных попыток);
- нарушение менструального цикла у женщин репродуктивного возраста;
- повышение температуры, сухой кашель и прочие гриппоподобные симптомы;
- ухудшение состояния волос и кожи;
- снижение количества красных и белых кровяных клеток вплоть до панцитопении.
По мере продолжения лечения интенсивность побочных эффектов снижается. Только иногда требуется уменьшить дозу.
Некоторые аналоги и их цена
Стоимость оригинального и генерического Рибавирина может существенно отличаться, но не всегда эффективность определяется ценой. Перечень препаратов с ценами:
- Ребетол №140 капсулы (Бельгия) – от 5500 рублей;
- Рибавирин Канон №60 капсулы (Россия) – от 470 рублей;
- Рибавирин-СЗ №120 капсулы (Россия) – от 510 рублей.
Рибавирин – действительно надежный способ излечения от гепатита С.
Источник
