При хроническом вирусном гепатите д обнаруживают

х

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Хронический гепатит D является исходом острого вирусного гепатита D, протекающего в виде суперинфекции у хронических носителей маркеров HBV. Частота хронизации HDV-инфекции — 60-70%.

Вирус гепатита Д оказывает на гепатоциты цитопатогенный эффект, постоянно поддерживает активность воспалительного процесса в печени и, следовательно, способствует прогрессированию заболевания.

В связи с тем что активная репликация HDV регламентируется присутствием HBV, формирования хронического гепатита D в исходе манифестной коинфекции вирусами гепатитов D и В. как правило, не происходит. Xронический гепатит D возникает в исходе латентно протекающей коинфекции и особенно часто — при суперинфекции HDV на хроническую НBV-инфекцию.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Эпидемиология хронического гепатита D

Распространенность хронического гепатита D претерпела существенные изменения. Если до 1990 г. в структура всех хронических гепатитов у детей доля гепатита D доходила до 30%, через 5 лет — до 10, то в настоящее время составляет только 2,6%, что можно объяснить резким снижением в московских клиниках числа больных детей, госпитализированных из районов Средней Азии, Закавказья и Молдовы, являющихся, как известно, эндемичными по гепатиту D.

В настоящее время частота встречаемости хронического гепатита D в России составляет 1%, в то время как в странах Средней Азии, и в частности в Туркмении, доля хронического гепатита D среди хронических вирусных гепатитов составляет 8%.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Патоморфология хронического гепатита D

Каких-либо специфических морфологических изменений, свойственных хронической дельта-инфекции, не установлено. В отдельных случаях воспаление ограничивается пределами портальных зон, и болезнь классифицируется как доброкачественный хронический гепатит минимальной и низкой активности. У большинства больных хроническими гепатитами В и D наблюдается перипортальная инфильтрация, сочетающаяся с молевым, сливным или мостовидным некрозом паренхиматозных клеток. Выраженной может быть внутридольковая инфильтрация.

Идентифицируют три гистологические типа хронического гепатита В при наличии дельта-инфекции:

• хронический гепатит высокой активности с преимущественно перипортальньми изменениями и умеренным диффузным воспален нем в дольке (у 70% пациентов);
• хронический гепатит с мостовидными некрозами и локализованным в мостовой зоне поражением гепатоцитов и фиброзированием (у 20% пациентов);
• хронический лобулярный гепатит с интенсивным дольковым поражением, ассоциированным с накоплением макрофагов и лимфоцитов в синусоидах и в зонах очагового некроза гепатоцитов (у 10% пациентов).

Как закономерность отмечают при дельта-инфекции эозинофильную гранулярную дегенерацию отдельных гепатоцитов или групп паренхиматозных клеток. Комплекс гистологических признаков в виде эозинофильной дегенерации мелкокапельного стеатоза гепатоцитов в сочетании с выраженной макрофагальной реакцией расценивается как возможное проявление цитопатического действия вируса гепатита дельта.

Указывается на достоверно большую выраженность паренхиматозного поражения при хронических гепатитах В и D, по сравнению с таковой при «чистом» ХГВ.

Подчеркиваются статистически более значимые мононуклеарная гиперплазия и инфильтрация в области портальных зон и внутри долек в биоптатах печени у больных хроническим гепатитом B, чем у больных ХГВ без маркеров дельта-инфекции. Морфологическим изменениям при хроническом гепатите высокой активности, обусловленном дельта-инфекцией, свойственно преимущество процессов разрастания соединительной ткани над воспалительной реакцией в печени. При морфологическом исследовании печени у взрослых больных ХГD по методике К. Ishак еt аl. (1995) установлено, что умеренная или высокая активность патологического процесса наблюдалась почти в 90% случаев, а стадия цирроза печени — в 65%. Эти данные согласуются с результатами других исследователей, показавших значительную степень тяжести поражения печени при ХГВ.

Следовательно, имеющиеся публикации с анализом патоморфологии дельта-инфекции не позволяют сделать окончательного заключения о какой-либо специфичности и обособленности от НВ-вирусного поражения печени, связанного с вирусом гепатита дельта. Есть единичны сведения о хроническом гепатите D в детском возрасте.

У наблюдаемых нами детей с хроническим гепатитом В и наличием серологических маркеров вируса дельта было поражение печени в широком диапазоне — от хронического гепатита минимальной и низкой активности до хронического гепатита высокой активности с переходом в цирроз; хронический лобулярный гепатит не отмечался. Однако при сопоставлении морфологических изменений в печени с учетом наличия или отсутствия маркеров вируса дельта было документировано преобладание более тяжелого воспалительного процесса у больных хроническим гепатитом D, по сравнению с таковым у больных, имевших только ХГВ. Доля хронического гепатита низкой активности при отсутствии в сыворотке крови анти-дельта («чистый» ХГВ) документирован в 32,2% случаев. Таким образом, в группе больных с дельта-инфекцией среди морфологических вариантов хронического гепатита с большей частотой (в 40%), чем в группе больных без маркеров дельта (в 14,9%), развивался патологический процесс с циррозогенной направленностью (р

Симптомы хронического гепатита D

Выделяют два варианта хронической дельта-инфекции: совместный хронический гепатит D и ХГВ; ХГD на фоне носительства НВ-вируса.

При первом варианте хронический гепатит D протекает в условиях продолжающейся активной репликации НВV что документируется наличием в сыворотке крови соответствующих маркеров НВV и НDV.

Отличительной особенностью второго варианта хронической дельта-инфекции служит отсутствие серологических показателей полноценной репликации НВV. Согласно данных клинических наблюдений у 52% больных можно было с большой вероятностью говорить о наличии второго варианта хронической дельта-инфекции, так как у всех них в сыворотке крови не обнаруживался НВeАg, но имелись анти-НВЕ.

Что касается анти-НВс суммарных, то они обнаруживались во всех образцах сывороток крови у больных с обоими вариантами хронической дельтаинфекции.

Серологические маркерные профили при хронической дельта-инфекции

У больных ХГD низкой активности ведущими клиническими признаками служат увеличение размеров печени, иногда — селезенки, возможны симптомы интоксикации в виде утомляемости, раздражительности. У некоторых больных обнаруживаются «синячки» на конечностях, внепеченочные знаки в виде телеангиэктазий или пальмарной эритемы. Из функциональных проб печени ведущими бывают умеренная гиперферментемия и некоторое снижение величины протромбинового индекса. Больным хроническим гепатитом D высокой активности свойственны симптомы интоксикации и диспоитические явления. Практически у половины пациентов выявляются повышенная утомляемость, эмоциональная неустойчивость, агрессивность в отношениях с родными и сверстниками При сохранности аппетита у большинства пациентов бывают признаки дискомфорта со стороны ЖКТ в виде тошноты, чувства тяжести в эпигастральной области и правом подреберье, метеоризм. Иктеричность и субиктеричность склер регисгрируются нечасто. Увеличение печени отмечается у всех больных. У половины увеличивается селезенка, выявляется геморрагический синдром в виде «синячков» на конечностях, туловище, кратковременных носовых кровотечений и ограниченной петехиальной сыпи. Часто встречаются телеангиэктазии в виде мелких элементов. главным образом на лице, шее, кистях, пальмарная эритема, характерны резко выраженные явления диспротеинемии.

Клинико-лабораторные проявления хронического гепатита D с переходом в цирроз были представлены в основном выраженными симптомами интоксикации, диспептическими явлениями, иктеричностью кожи и склер, значительным увеличением и уплотнением печени, что всегда находилось в соответствии с высокой эхогенностью органа при УЗИ. Постоянными симптомами были значительное увеличение селезенки и геморрагические проявления с большой частотой носовых кровотечений и петехиатьных высыпаний. Почти у всех больных обнаруживается пальмарная эритема. Наряду с выраженными клиническими симптомами у этих детей бывают высокими показатели активности печеночно-клеточных ферментов, резко снижаются протромбиновый индекс и сулемовый титр, нарастает содержание у-глобулинов в сыворотке крови.

По наблюдениям Д.Т. Абдурахманова (2004), Y.F. Liaw (1995), В.Е. Сюткина (1999), совместное протекание хронического гепатита D и ХГВ у взрослых больных встречается редко — в 10-16% случаев. В основном констатируется подавление вирусом гепатита D репликации вируса гепатита В. При этом клиническая картина XГD существенно не отличается от таковой при ХГВ. Преобладают жалобы астенического характера (слабость, повышенная утомляемость, нарушение сна), снижение массы тела, боли и тяжесть в правом подреберье. Желтуха наблюдается у отдельных больных В биохимическом анализе крови регистрируется повышение активности АЛТ и ACT в 3-10 раз, в ряде случаев имеется увеличение содержания билирубина за счет конъюгированной фракции с одновременным возрастанием уровня ГГТП, а также умеренное повышение концентрации у-глобулинов.

Течение и исходы хронического гепатита D

При суперинфекции вирусом гепатита дельта у больных ХГВ, помимо опасности возникновения, как и у носителей HВV фульминантного гепатита, чрезвычайно велика вероятность прогрессирования патологического процесса в печени и быстрого развития цирроза печени.

При этом выделяют три основных варианта течения ХГD:

• быстро прогрессирующее течение с развитием декомпенсации и печеночной недостаточности в сроки от нескольких месяцев до 2 лет (у 5-10% больных, преимущественно потребителей психотропных препаратов);
• относительно спокойное и не прогрессирующее течение (у 15% больных);
• развитие выраженного фиброза и цирроза печени в течение нескольких лет со стабильным состоянием и развитием декомпенсации через 10-30 лет — у 70-80% больных.

В последние годы при оценке течения и прогноза исходов хронического гепатита D все больше внимания обращается на генотип вируса гепатита D. Установлено, что I генотип характеризуется спектром различных вариантов течения; II генотип — мягким, главным образом непрогрессирующим течением, а III генотип наиболее тяжелым, быстро прогрессирующим течением с ранним исходом в цирроз печени.

Хроническому гепатиту D свойственно длительное сохранение активности. За период наблюдения от 2 до 10 лет лишь у 24% больных отмечается наступление стойкой ремиссии.

Неоднозначными представляются взаимоотношения НВV и вируса гепатита D в процессе хронического гепатита В и D. Многие исследователи подчеркивают ингибирующее влияние вируса гепатита дельта на активность НВV. Вместе с тем, по данным других авторов, ХГВ и ХГD могут длительно протекать при признаках репликативной активности обоих возбудителей.

Как показывают наблюдения, при ХГВ и ХГD происходят постепенная сероконверсия НВeАg на анти-НВ, и исчезновение ДНК НВV при продолжающейся репликации вируса гепатита дельта (сохранение антигена дельта в клетках печени и анти-дельта в сыворотке крови в высоких титрах). По-видимому с течением времени прекращается полноценная репликация НВV, и активность патологического процесса в печени поддерживается за счет репродукции вируса гепатита дельта. Этот принципиальный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Диагностика хронического гепатита D

С упер инфекция вирусом гепатита дельта на фоне хронической НВ-вирусной инфекции проявляется клиническими симптомами острого гепатита. Решающее значение имеет обнаружение в сыворотке крови ранее отсутствовавших анти-дельта IgМ. Диагностическое значение придается падению концентрации НВsАg в момент суперинфекции вирусом гепатита дельта. Из других диагностических критериев суперинфекции дельта характерным является падение титров анти-НВс или полное их исчезновение.

Важно указание М. Rizzettо (2000) на ситуацию, когда при наличии яркой клинической картины суперинфекции дельта единственным маркером вируса может быть только антиген дельта в ткани печени. Диагностические трудности в отношении суперинфекции дельта особенно характерны при ее возникновении у носителей вируса гепатита Вили у пациентов с вялотекущим ХГВ, не знающих о своем носительстве или болезни. В этих случаях обнаружение НВsАg при клинической картине типичного гепатита однозначно ориентирует врача лишь на вирусный гепатит В, И только выявление маркеров вируса дельта и сохраняющаяся в дальнейшем персистенния НВ5А§ позволяют в конечном счете поставить правильный диагноз.

Возможна и третья ситуация, когда начало дельта-инфекции при текущем ХГВ неизвестно и таковая диагностируется входе очередного клинического или катамнестического обследования. Основными критериями дельта-инфекции в этих случаях служат обнаруженные анти-дельта IgМ и общие анти-дельга в перманентно высоких титрах. При субклиническом течении ХГВ наличие дельта-инфекции может быть установлено на основании обнаружения анти-дельта в повышенных титрах.

[17], [18], [19], [20]

Лечение хронического гепатита D

Учитывая наличие стойких иммунологических нарушений (дефицит и дисбаланс показателей Т-системы иммунитета, депрессия макрофагов) у больных хроническим гепатитом D, большинство клиницистов полагают обоснованным применение препаратов иммуномодулирующего действия для коррекции иммунного статуса. В качестве иммунокорректоров использовали левами зол (декарис), вакцину БЦЖ, препарат тимуса — тактивин.

Под влиянием тактивина у детей с хроническим гепатитом D возрастал на 20-30% сниженный до начала лечения уровень Т-лимфоцитов и выравнивалось соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры — с 10±2,4 до 4,7-0.62 (р 0,05). По окончании тактивинотерапии клинико-биохимическая ремиссия продолжительностью от 6 мес до 1 года наблюдалась у 1 из 6 пациентов.

Таким образом, иммунокорригирующая терапия при XГD приводит к положительным сдвигам в иммунологических показателях, но не оказывает существенного влияния на репликацию возбудителя; ремиссия констатирована лишь у отдельных больных.

У взрослых больных хроническим гепатитом D использование тимозина, рибавирина и ламивудина оказалось неэффективным (Garripoli A. et аl 1994; Lau D.T. et. al., 2000).

В настоящее время единственным препаратом для лечения больных хроническим гепатитом D является интерферон альфа, назначаемый в высоких дозах, — от 5 до 10 млн МЕ в сутки в течение 12 мес и дольше. Стойкий ответ наблюдается лишь у 10-15% пациентов. По данным отечественных клиницистов, частота стойкого ответа после 12-месячного курса интерферона альфа у больных XГD составила 16,6%.

Подытоживая результаты, следует подчеркнуть, что эффективность иммуномодулирующей терапии и интерферонотерапии при хроническом гепатите D у детей низкая и нестойкая, что совпадает с данными Di Marco et al. (1996).

Такое же заключение относительно терапии при XГD делают и другие клиницисты. Так, F. Rosma et al. (1991) в рандомизированном исследовании показали, что применение интерферона альфа в общепринятой суточной дозе в 3 млн ME в течение 6-12 мес у взрослых больных не приводит к достижению ремиссии у больных ХГD. Правда, назначение очень высоких доз (9-10 млн ME в сутки) интерферона альфа взрослым пациентам способствует наступлению ремиссии в 15-25% случаев при хроническом гепатите D. Однако известно, что увеличение доз интерферона чревато возрастанием частоты серьезных побочных эффектов препарата.