Противовирусная терапия гепатитов у детей

Проблема хронического гепатита В (ХГВ) у детей и подростков в последние годы приобретает в нашей стране всё большую актуальность, выходя за рамки чисто медицинской и социально–значимой.

По данным Г.Г. Онищенко (2001 г.), число больных гепатитом В за последние 5 лет удвоилось, причем 60–85% из них приходится на долю подростков 15–19 лет.

Согласно современным воззрениям, ХГВ – это прежде всего хроническая вирусная инфекция. Составляющий основу его патогенеза каскад иммуноопосредованных и иммунопатологических реакций вызывается и поддерживается вирусной персистенцией. В связи с этим репликативной активностью вируса предопределяются степень и темпы фиброзирования печени и исходы ХГВ в цирроз и гепатокарци ному.

Последние, не успевая развиться в детском возрасте, нередко настигают больных в молодые годы. Так, по данным Е. Sokae et al. (2001 г.), 42% взрослых пациентов имеют истоки ХГВ в детстве. Через 16–21 год наблюдения в Японии T. Fujisawa et al. (2000 г.) гепатокарциома зарегистрирована у 3,8% детей с ХГВ.

В соответствии с этим основной задачей лечения ХГВ является снижение вирусной нагрузки вплоть до элиминации возбудителя или снижения его репликативной активности до неопределяемого уровня.

Основу противовирусной терапии ХГВ составляет применение интерферонов (Роферон–А и др.).

Для противовирусного лечения ХГ используются в основном a–интерфероны (a–ИФН), к которым принадлежит и наиболее часто применяемый у детей Роферон–А. Биологическая активность a–ИФН состоит в прямом противовирусном и иммуномодулирующем действии. Непосредственный противовирусный эффект осуществляется через ингибирующее влияние на синтез вирусной ДНК с помощью активации ряда ферментов, в т.ч. 2’–5’–олигоаденилатсинтетазы и РНК–зависимой протеинкиназы, приводящих к подавлению синтеза вирусного белка. Иммуномоделирующее действие заключается в повышении клеточного иммунного ответа за счет стимуляции активности цитотоксических Т–клеток и естественных киллеров и повышения продукции цитокинов Т–лимфоцитами и макрофагами. Повышение эксперсии HLA–антигенов на мембранах пораженных вирусом клеток стимулирует презентацию антигена иммунокомпетентным клеткам, участвующим в противовирусном иммунитете.

Огромное значение имеет также показанное в последние годы антифибротическое действие ИФН, проявляющееся в приостановке прогрессирования или даже уменьшении выраженности фиброза в печени.

В связи с этим формулируются основные задачи ИФН–терапии ХГВ:

• подавление активной вирусной репликации
• нормализация активности трансаминаз
• уменьшение активности хронического гепатита
• предупреждение прогрессирования в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Успех лечения зависит от ряда факторов, так называемых «предикторов эффективности» (табл. 2). Учет предикторов обязателен и позволяет уже на старте составить представление о шансах на успех терапии.

Показания к ИФН–терапии ХГВ:

– обнаружение ДНК ВГВ в ПЦР

– обнаружение ДНК ВГВ в ПЦР

– АЛТ больше или равно 1,5–2N

– наличие некро–воспалительных изменений и фиброза в пунктате печени.

У детей с нормальной активностью АЛТ решение о целесообразности применения ИФН принимается особенно взвешено, в индивидуальном порядке и только при наличии данных пункционной биопсии печени, подтверждающих гистологическую активность и фиброз.

Противопоказания к ИФН–терапии представлены в таблице 3.

Выявление и тщательный учет противопоказаний перед началом терапии обязательны. Для этого необходимо:

– целенаправленно собрать анамнез;

– оценить общее состояние ребенка на момент начала лечения;

– сделать клинический анализ крови, включающий подсчет тромбоцитов;

– исследовать состояние щитовидной железы (УЗИ органа, определение уровня тиреотропного гормона ТТГ и анти–тиреоглобулина).

Режимы ИФН–терапии (способ введения, дозы, схема, длительность курсов):

Выбор режима лечения осуществляется индивидуально для каждого пациента, но с учетом принятых стандартных доз и схем, а также особенностей пациента (возраст, росто–весовые показатели, предикторы эффективности и т. д).

Стандартный режим ИФН–терапии ХГВ у детей и подростков: 5 млн МЕ/м2 х 3 раза в неделю 6 месяцев (введение п/к или в/м).

Если учет предикторов предполагает низкие шансы на успех терапии (например, мальчик с «вертикальным» путем передачи вируса, продолжительность заболевания более 5 лет, невысокая исходная активность АЛТ с высокой 2.000.000 копий/мл вирусной нагрузкой, мутантный – HBeAg – негативный штамм вируса и выраженная иммуносупрессия), режим лечения может изначально быть более итенсивным:

– увеличение дозы за счет ежедневного введения ИФН в течение первых 4–6 недель

– удлинение курса лечения до 12 мес.

В ходе и в конце курса лечения проводится оценка его эффективности (международные критерии и термины для этой оценки приведены в таблице 4).

Необходимость интенсификации ИФН–терапии у детей требует особенно щадящего подхода к способу его введения. В связи с этим заслуживает внимания новая форма препарата Роферон–А (интерферона a–2а) – многодозный картридж, содержащий готовый раствор без альбумина, что полностью исключает его контаминацию вирусами или их частицами. Картридж применяется со шприц–ручкой Роферон–Пен, которая обладает следующими преимуществами:

– позволяет точно и просто подбирать и модифицировать дозу Роферона–А (от 0,5 до 9,0 млн. МЕ с шагом 0,5 млн. МЕ) без потери препарата;

– позволяет делать инъекцию практически в любых условиях;

– может храниться при комнатной температуре в течение 28 дней с момента первой инъекции;

– маленький инъекционный объем и размер иглы значительно снижают болевые ощущения при инъекции;

– обеспечивает гарантию стерильности и чистоты вводимого препарата (благодаря смене иглы после каждой инъекции, наличию индивидуальной шприц–ручки для каждого больного и невозможности введения других лекарственных препаратов с помощью шприц–ручки).

Эффективность ИФН–терапии (А.Р. Рейзис, 2002, F. Bortolotty, 2002, E. Sokal, 1998) в значительной мере зависит от применяемых режимов и категории больных. Частота полной первичной ремиссии: (ППР) – 20–58% (средняя 35,5%), что достоверно выше, чем спонтанная ремиссия у нелеченных детей – 8–17% (средняя 11,4%).

Успех лечения зависит от применяемых доз ИФН: от 5,26% ПСР при дозе 3 млн МЕ/м2 до 21–33% у детей, получавших 5 млн МЕ/м2 , и 60% – с дозой 10 МЕ/м2 . Однако применение столь высоких доз не получило распространения и одобрения в связи со значительным возрастанием побочных эффектов.

У детей, не ответивших на 1 курс лечения препаратами ИФН или при возникновении рецидива после его отмены, может быть рекомендован повторный курс в тех же или более высоких дозах. Повторный курс приводит к успеху у 22,2–45,8% пациентов.

Наряду с контролем эффективности необходим тщательный учет побочных эффектов ИФН–терапии (контроль безопасности). Перечень и частота побочных реакций представлены в таблице 1.

В целом побочные реакции ИФН–терапии у детей часты, но обратимы и не слишком тяжелы. Частота и выраженность побочных эффектов зависят от возраста детей и дозы препарата. В первую очередь это касается изменений в составе крови и похудения. Наиболее выражены они у детей до 5 лет при применении доз выше 5 млн МЕ/м2 х 3 р/нед. Учитывая частоту и выраженность гриппоподобных явлений, рекомендуется первые 3–5 инъекций проводить в стационаре.

Контроль эффективности и безопасности осуществляется с 1–го дня в течение всего курса лечения:

– целенаправленный сбор сведений о возможных побочных эффектах;

– клинческий анализ крови + тромбоциты – 1–й мес. лечения 2–3 раза, затем ежемесячно;

– биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, белок и фракции, мочевина, креатинин) – 1 раз в месяц;

– вирусологический контроль (HBsAg, HВeAg, анти–HBe, ДНК ВГВ в ПЦР) – 1 раз в 3 месяца.

Соотношение прямого и побочного действия ИФН – основа индивидуальной стратегии противовирусного лечения, коррекции стандартных стартовых доз и схем лечения Т.е. в ходе лечения врач регулирует дозы ИФН и кратность его введения (ежедневно, через день, 3 раза в неделю) в зависимости от переносимости препарата (выраженность побочных эффектов) и его эффективности. При удовлетворительной переносимости и недостаточной эффективности дозы и кратность введения могут быть увеличены и наоборот.

Пациентам в возрасте до 2–3 лет, которым по международным стандартам терапии с п/к или в/м введением ИФН не показана, в нашей стране назначается отечественный a2–ИНФ с витаминами Е и С ректально в дозах 50–100 тыс. МЕ/кг/сутки 3 раза в неделю.

Препарат хорошо переносится: небольшие побочные эффекты (субфебрилитет, возбудимость, тахикардия и др.) редки, слабо выражены и возникают, как правило, при превышении доз.

Однако по эффективности ректальное введение ИФН значительно уступает парентеральному. Возможно, это связано с тем, что препарат действует, скорее, как интерфероноген, чем как экзогенно вводимый ИФН, т.к. всасывание из прямой кишки в неизменном виде крупной молекулы белка, каким является ИФН, маловероятно. Являясь основой противовирусного лечения ХГВ, ИФН–терапия все же не решает всех его проблем.

Для противовирусной терапии при ХВГ в последние годы применяется препарат ламивудин. Указанный препарат был синтезирован, как ингибитор вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), и в настоящее время является одним из основных в базисной терапии ВИЧ–инфекции. Его действие основано на угнетении обратной транскриптазы ретровирусов, к которым примыкает вирус гепатита В (ВГВ), обладающий способностью использовать для своего размножения механизм обратной транскрипции. В результате ламивудин оказывает мощное подавляющее действие на репликацию ВГВ, прекращая сборку вириона в течение 24 часов после приема. Ежедневное применение препарата внутрь ведет к быстрому (в течение первых 3–4 недель) снижению вирусной нагрузки, выражающемуся в многократном уменьшении концентрации ДНК ВГВ в сыворотке крови вплоть до неопределяемого уровня. Параллельно этому наблюдается падение активности АЛТ до нормальных величин. Несколько позже происходит элиминация HBeAg и появление анти–HBe (так называемая сероконверсия) у значительного числа больных.

Все эти благоприятные сдвиги сопровождаются улучшением гистологической картины в печени, снижением не менее чем на 2 пункта индекса гистологической активности по шкале Knodejj, а также уменьшением фиброза.

Важным аспектом применения ламивудина при ХГВ является его эффективность при инфицировании pre–cor–мутантным (HBeAg–негативным) штаммом ВГВ, при котором другие противовирусные средства, в т.ч. интерфероны, как указывалось выше, менее эффективны. По некоторым данным, противовирусное действие ламивудина у пациентов с мутантным HBeAg–негативным штаммом даже выше, чем с так называемым «диким» штаммом ВГВ.

Режим лечения:

Доза ламивудина рекомендуется для детей, 3 мг/кг/сут.

Прием внутрь 1 раз в сутки, строго ежедневно.

Длительность лечения 12–18 месяцев.

Показания к терапии ламивудином:

– инфекция pre–cor–мутантным штаммом вируса гепатита В (отсутствие HBeAg, обнаружение анти– HBe при повышенной активности АЛТ и наличие ДНК ВГВ)

– тяжелый (в т.ч. декомпенсированный) цирроз печени на фоне сохраняющейся репликации ВГВ

– внепеченочные проявления ХГВ.

Лечение ламивудином возможно и эффективно и в этих наиболее сложных случаях:

– в отношении цитолиза гепатоцитов – снижение активности АЛТ у большинства детей, в т.ч. нормализация у 74%;

– собственно противовирусное действие – уменьшение вирусной нагрузки не менее чем на 2–5 порядков (в 100–100 000 раз) почти у всех (96,2%), в том числе у половины (51,8%) до неопределяемых значений;

– снижение индекса гистологической активности и фиброза в ткани печени по данным пункционной биопсии.

Эффект лечения, как антицитолитический (снижение активности АЛТ), так и противовирусный (снижение вирусной нагрузки), отмечается уже в первые 1–3 месяца применения препарата, но нарастает с его длительностью и достигает максимума к 12 мес. от начала терапии.

В наибольшей степени это относится к противовирусному действию: снижение вирусной нагрузки на 2–5 порядков обнаруживается у половины детей уже через 1–3 мес. от начала лечения, через 6–9 мес. – у 69,2%, а к 12 мес. преобладающим (83,4%) становится падение числа копий ДНК ВГВ до неопределяемого уровня.

Возможно, это объясняется тем, что на сероконверсию ламивудин оказывает лишь косвенное (через снижение вирусной нагрузки) воздействие. Однако это несущественно в случае ХГВ, вызванного HBeAg – негативным штаммом вируса.

Отрицательной стороной применения ламивудина является так называемый «синдром рикошета» – возврат активности АЛТ и вирусной репликации по окончании приема препарата. Однако он возникает тем реже, чем дольше продолжается терапия, которую в настоящее время рекомендуется продлевать. Терапия может быть продолжена больше 12 мес. в случаях, когда при HBeAg–позитивном ХГВ не происходит сероконверсии.

В результате длительного применения препарата иногда возникает генетически измененный YМДД штамм, теряющий чувствительность к ламивудину и способный размножаться в его присутствии. Показано, что этот штамм размножается не так активно, как «дикий» штамм ВГВ, однако его появление и доминирование сопровождается повышением активности АЛТ на фоне продолжающегося лечения.

Последнее может рассматриваться, как косвенный признак произошедшей мутации. К счастью, YМДД–мутация не носит стойкого характера. Перерыв в лечении на 2–3 мес. восстанавливает доминирующее положение «дикого» штамма и чувствительность к ламивудину.

Частота возникновения мутантного YМДД штамма колеблется у взрослых пациентов в пределах 14–32%. У детей предполагаемая частота YМДД–мутациии – 7–8% через 6–9 мес. от начала лечения и 8–12% – к окончанию годичного курса. Перерыв в лечении на 3 мес. приводит к нормализации активности АЛТ, после чего прием ламивудина может быть возобновлен. YМДД не исключает успешного лечения ХГВ.

Переносимость ламивудина при монотерапии удовлетворительная, изредка бывают боли в животе, головные боли 3–4% (не чаще, чем в группе плацебо).

Комбинация ИФН–терапии с ламивудином считается у детей многообещающей (F. Bortolotti 2002 г.), но изучена еще недостаточно и требует дальнейшего внимательного исследования.

Таким образом, противовирусная терапия – главный и важнейший компонент лечения детей с ХГВ, и возможности ее расширяются.

Литература:

1. Онищенко Г.Г. /Актуальные задачи профилактики ВИЧ–инфекции т перэнтеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации/ /Материалы I Российской научно–практической конференции по вопросам ВИЧ–инфекции, СПИД и парентеральных гепатитов, Суздаль, 13–15 ноября 2001 г., стр.1–4.

2. Рейзис А.Р. /Применение препаратов a–интерферона в лечении хронического гепатита В у детей и подростков/ /Вопросы современной педиатрии, 2002, т.1, №2, стр.17–18.

3. Bortolotti F. /Treatment of chronic hepatitis B in children//EASL International consensus conference on Hepatitis B, Geneva 13–14 September 2002? p 347–357

4. Fujisawa T., Inui A., Komatsu H. etal./ Interferon–alfa therapy for children with chronic hepatitis B. H such Hui Tsu chin, 1998, vol. 39 p146–149

5. Sokal E.M. , Conjeevaram H.S.., Roberts E.A. etal./Interferon alfa therapy for chronic hepatitis B in children: a multinational randomized controlled trial//Gastroenterology 1998; 114: 988–995