Протокол лечения цирроза печени в казахстане

Утвержден

Протоколом заседания

Экспертной комиссии по вопросам

развития здравоохранения МЗ РК

от 10 декабря 2015 года № 19

Клинический протокол диагностики и лечения
«Цирроз печени у взрослых»

I. Вводная часть:

1. Название протокола: Цирроз печени у взрослых.

2. Код протокола:

3. Код(ы) МКБ-10:

K70 Алкогольная болезнь печени;

K70.0 Алкогольная жировая дистрофия печени;

K70.1 Алкогольный гепатит;

K70.2 Алкогольный фиброз и склероз печени;

K70.3 Алкогольный цирроз печени;

K70.4 Алкогольная печеночная недостаточность;

K71 Токсическое поражение печени;

K71.0 Токсическое поражение печени с холестазом;

K71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом;

K71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита;

K71.3-71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического гепатита;

K71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени;

K72 Печеночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках;

K72.0 Острая и подострая печеночная недостаточность;

K73 Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках;

K74 Фиброз и цирроз печени;

K74.0 Фиброз печени;

K74.1 Склероз печени;

K74.3 Первичный билиарный цирроз;

K74.4 Вторичный билиарный цирроз;

K74.5 Билиарный цирроз неуточненный;

K75 Другие воспалительные болезни печени;

K75.2 Неспецифический реактивный гепатит;

K75.3 Гранулематозный гепатит, не классифицированный в других рубриках;

K76 Другие болезни печени;

K76.0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках;

K76.1 Хроническое пассивное полнокровие печени;

K76.2 Центрилобулярный геморрагический некроз печени;

K76.3 Инфаркт печени;

K76.5 Веноокклюзионная болезнь печени;

K76.6 Портальная гипертензия;

K76.9 Другие уточненные болезни печени.

4.Сокращения, используемые в протоколе:

АЖ — асцитическая жидкость;

АЛТ — аланинаминотрансфераза;

анти-LKM1 — антитела печеночно-почечным микросомам;

ACT- аспартатаминотрансфераза;

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время;

ВРВП — варикозное расширение вен пищевода;

ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза;

ГПС — гепатопульмональный синдром;

ГРС — гепаторенальный синдром;

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома;

КНФ — Казахстанский национальный формуляр;

КТ — компьютерная томография;

ЛС — лекарственные средства;

МВА — микроволновая аблация;

МРТ — магниторезонансная томография;

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства;

ОАК — общий анализ крови;

ОАМ — общий анализ мочи;

ОЖСС — общая железосвязывающая способность;

ОПН — острая почечная недостаточность;

ПМЯЛ — полиморфноядерные лейкоциты;

ПТИ — протромбиновый индекс;

ПЭ; — печеночная энцефалопатия;

РЧА — радиочастотная аблация;

СН — сердечная недостаточность;

Т4 свободный — тироксин свободный;

ТП — Трансплантация печени;

ТТГ — тиреотропный гормон;

УДХК — урсодезоксихолевая кислота;

УЗИ — ультразвуковое исследование;

ФПН — фульминантная печеночная энцефалопатия;

ХСН — хроническая сердечная недостаточность;

ХЭПА — химиоэмболизация печеночной артерии;

ЦП — цирроз печени;

ЩФ — щелочная фосфатаза;

ЭКГ — электрокардиограмма;

— Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения 

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID 

— Профессиональные медицинские справочники

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID 

Первичный биллиарный цирроз печени — хроническое прогрессирующее воспалительное заболевание печени, при котором первоначальное поражение внутридольковых и септальных желчных протоков с их разрушением ведет к

дуктопении

,

холестазу

и в терминальной стадии — к развитию

цирроза

печени.
Заболевание, вероятно, имеет аутоиммунную природу.

Гистологическая классификация:
— I стадия (дуктальная) — повреждение желчных канальцев, портальный гепатит;
— II стадия (дуктулярная) —

пролиферация

новых желчных протоков, перипортальный гепатит, ступенчатые некрозы;
— III стадия — дуктопения, лобулярные некрозы, септальный фиброз;
— IV стадия — цирроз печени с исчезновением мелких желчных протоков.

Клиническая классификация (Hubscher S.G., 2000)

— Ранняя стадия — соответствует I-II гистологическим стадиям. Наблюдаются утомляемость, зуд, иммунные синдромы. Повышены уровни щелочной фосфатазы и ГГТП, IgM. Определяются АМА в диагностическом титре. Гистологически перипортальный фиброз отсутствует или слабо выражен.

— Промежуточная стадия — соответствует II-III гистологическим стадиям. Отмечаются клинические и лабораторные проявления, характериные для ранней стадии. Гистологически присутствует начинающийся мостовидный фиброз.  

— Поздняя стадия — соответствует III-IV гистологическим стадиям. Развивается желтуха, портальная гипертензия, асцит. В лабораторных анализах крови повышены уровни билирубина, y-глобулина, падает уровень альбумина, протромбинового времени (за счет снижения белково-синтетической функции печени).
 

Этиология неизвестна.
Обсуждается роль токсинов, вирусов, бактерий, факторов окружающей среды, изменений в иммунной системе во время беременности (микрохимеризм).
Наиболее распространенной точкой зрения считается аутоиммунная природа заболевания. Существует очень высокий уровень аутоантител, наиболее характерно направленных против митохондриальных антигенов (антимитохондриальные антитела — АМА) у более чем 95% пациентов. Непосредственным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит

апоптоз

, который может осуществляться как Т-хелперами I типа, так и секретируемыми этими клетками цитокинами (ИФН-y, IL-2).

Значение имеют два основных процесса:
1. Деструкция мелких желчных протоков, являющаяся хронической (очевидно вызывается активированными лимфоцитами).
2. Задержка веществ, которые секретируются или экскретируются в желчь вследствие повреждения желчных протоков (желчные кислоты, билирубин, медь и другие), и осуществляют химическое повреждение гепатоцитов.
 

Первичный билиарный цирроз встречается по всему миру, при этом заболеваемость в разных странах и в разных областях одной страны значительно (в разы) различается, поэтому международная статистика недоступна.
В настоящее время распространенность определяется в США в популяции как 35:100 000. 
Заболеваемость была оценена как 4,5 случаев для женщин и 0,7 случаев для мужчин (2,7 случаев в целом) на 100 000 населения.

В связи с улучшением диагностики и повышением осведомленности врачей отмечается повышение частоты выявления заболевания. При диагностике стало возможно выявление больных на ранних стадиях заболевания, которые протекают с минимальной симптоматикой, благодаря постановке реакции на сывороточные антимитохондриальные антитела.

Заболевание может иметь семейный характер: первичный билиарный цирроз описан у сестер, близнецов, у матерей и дочерей.

По усредненным данным, женщины болеют в 10 раз чаще мужчин.
Максимальная заболеваемость наблюдается в 45-60 лет.  Общий разброс возраста пациентов — 20-80 лет. 

— женский пол (90% больных с первичным билиарным циррозом составляют женщины);
— возраст 40-60 лет (от 20 до 80 лет);
— семейный анамнез (родственники первой степени родства имеют  570-1000-кратное увеличение вероятности развития первичного билиарного цирроза);

— наличие иных аутоиммунных заболеваний.

Инфицирование возбудителем семейства Enterobacteriaceae (вялая инфекция мочевыводящих путей, вызванная грамотрицательными микроорганизмами) в настоящее время обсуждается как недоказанный  фактор риска. Дискуссия связана со сходством антигенной структуры клеточной мембраны Enterobacteriaceae и митохондрий клеток человека, и, таким образом, выявляемой кросс-реактивностью антимитохондриальных антител, которые являются основным маркером первичного билиарного цирроза. 

Первичный билиарный цирроз длительно протекает бессимптомно.
В доклиническом периоде в сыворотке крови выявляются

АМА

. 25% пациентов выявляются случайно во время исследования крови, проводимого по другим показаниям.

Типичные симптомы:
— кожный зуд — появляется первым из симптомов и является ведущим (55%);
— утомляемость (65%);

—

ксантомы

и ксантелазмы (ксантома в виде плоской, слегка возвышающейся бляшки) -10%, в основном на поздних стадиях;

— малосимптомные инфекции мочевыводящих путей;
— проявления дефицита жирорастворимых витаминов;
— дискомфорт в правом верхнем отделе живота (8-17%)
—

гепатомегалия

(25%);
—

спленомегалия

(без явлений гиперспленизма) — 15%;
— желтуха — 10% (на поздних стадиях чувствительность признака выше);
—

артралгии

;
— оссалгии;
—

остеопороз

;
— гиперпигментация кожи, начинающаяся с лопаток — 25%;
— сухость во рту и сухость глаз — 50-75%.

С первичным билиарным циррозом ассоциированы следующие заболевания:
—

синдром Шегрена

(6-100%);
— аутоиммунный тиреоидит (1-20%);
— CREST-синдром;
— склеродермия;
— целиакия;
— сахарный диабет;
— фиброзирующий альвеолит;
— почечный канальцевый ацидоз;
— аутоиммунная тромбоцитопения;
—

синдром Рейно

;
— мембранозный гломерулонефрит;
— ревматоидный артрит;
— саркоидоз;
— воспалительные заболевания кишечника и другие.

Пояснение к схеме

Аббревиатуры:
— AIH — аутоиммунный гепатит;
— ALP — щелочная фосфатаза;
— АМА — антимитохондриальные антитела;
— СТ — компьютерная томография;
— GGT — гамма-глутамилтранспептидаза;
— IHBD — внутрипеченочный желчный проток;
— MRCP — магнитнорезонансная холангиопанкреатография;
— MRI — магниторезонансная томография;
— PBC — первичный билиарный цирроз;
— PSC — первичный склерозирующий холангит;
— SSC — вторичный склерозирующий холангит;  
— VBDS — синдром исчезающих желчных протоков (дуктопения).

Лабораторная диагностика:
1. Щелочная фосфатаза (ЩФ) — уровень повышен, как правило, до 10 раз и более.
2. Повышение

ГГТП

.
3. Гипербилирубинемия — характерна для поздних стадий первичного билиарного цирроза.
4. Возможно повышение уровней гамма-глобулинов с резким повышением уровня IgM, за счет этого возможно повышение СОЭ.

5. Пограничные уровни

АЛТ

(цитолитический синдром мало выражен), колебания трансаминаз в пределах 150-500% нормы. Соотношение ЩФ/

АСТ

, как правило, менее 3.

На поздних стадиях первичного билиарного цирроза (ПБЦ):
— уровень липидов и холестерина в крови может быть увеличен, с увеличением фракции липопротеинов высокой плотности (HDL);

Определение аутоантител

1. Диагностика базируетсся на определении

АМА

. Для больных с первичным билиарным циррозом специфичны антитела анти-М2 (выявляются у 90-95% больных). Признак является высокоспецифичным.

АМА

-позитивные и

АМА

-негативные формы ПБЦ не имеют отличий в гистологии и клинике заболевания.  

2.

ANA

выявляются у  20-50 % пациентов с первичным билиарным циррозом. 

3. Некоторые пациенты имеют клинические, биохимические и гистологические признаки ПБЦ, но их сыворотки являются AMA-негативными. Обычно в этом случае диагностируется аутоиммунный холангит, но не исключается и одновременное наличие у них ПБЦ. Вопрос синдрома перекрытия для этих патологий неясен.
 

Дифференциальный диагноз проводят с холестатическими поражениями печени:
— аутоимунный гепатит;
— первичный склерозирующий холангит;
— аутоиммунная холангиопатия (АМА-негативный первичный билиарный цирроз);
— гепатит С;
— лекарственный гепатит;
— идиопатическая

дуктопения

взрослых;
— саркоидоз;
—

болезнь Коновалова-Вильсона

;

1. Гиперхолестеринемия. Вопрос о применении статинов в случае выраженной гипрехолестениемии обсуждается.

2.

Остеопороз

. Лечение остеопороза следует применять с осторожностью, особенно у мужчин.

3.

Портальная гипертензия

вторичная по отношению к циррозу.

4.

Гепатома

. Чаще встречается в терминальных стадиях у мужчин.
 

Общие положения. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является единственным доказано эффективным препаратом. Прочая терапия носит симптоматический характер, не влияя на прогноз. Некоторые перечисленные ниже препараты (колхицин, метотрексат, будесонид) не обладают доказанным эффектом и упоминаются лишь как мнение отдельных специалистов.

Патогенетическая терапия: УДХК в дозе 13-15 мг на 1 кг массы тела в сутки (постоянно).

Иммуносупрессивная терапия: будесонид 9 мг/сутки. Глюкокортикостероиды улучшают течение основного заболевания, но не рекомендуются для длительной монотерапии в связи с риском усугубления остеопороза и других проявлений лечения стероидами.

Возможна комбинированная терапия: УДХК + будесонид, УДХК + метотрексат + колхицин.

Симптоматическая терапия — воздействие на основной клинический симптом холестаза — зуд.
Первая линия: УДХК, холестирамин до 6-8 г/сут. в два приема, курсом от 14 дней. Другие лекарства должны быть приняты за 1 час до холестирамина или через 2-4 часа после его приёма), холестипол (30 г/сут).

Вторая линия: налоксон, налтрексон, ондансетрон; антигистаминные; антидепрессант сертралин (от 50 до 100 мг один раз в день).

Третья линия: рифампицин 150-300 мг дважды в день (до 10 мг/кг массы тела в сутки),  пропофол (до 15 мг/сут.).