Развитие рака печени при гепатите

Ж. Д. Жумагазин, А.Н. Жамбурчинова, Л. Х. Аяшева,
ГГКП «Городская инфекционная больница», г. Астана

В последние десятилетия на вирусные гепатиты приходится основная часть проблем общественного здравоохранения во всем мире. Повышенный интерес к изучению вопросов профилактики, диагностики и терапии вирусных гепатитов В, С, D обусловлен их широким убиквитарным распространением, преимущественно поражением лиц трудоспособного возраста, разнообразием клинических форм, прогрессирующим хроническим течением с исходом в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному, значительными расходами государства на лечение, а также огромным ущербом, наносимым экономике стран в целом. Глобальное бремя болезни, вызываемой вирусами гепатитов В и С, а также раком и циррозом печени, является высоким (около 2,7% всех случаев смерти) и, согласно прогнозам, станет наиболее вероятной причиной смерти в последующие десятилетия.

По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «тихая эпидемия» вирусных гепатитов захватывает большую часть населения земного шара. По современным данным, в мире насчитывается около двух миллиардов человек, инфицированных вирусом гепатита В, из которых более 350 млн человек имеют хронические (длительные) инфекции печени и от 500 до 700 тыс. человек ежегодно умирают от острых или хронических последствий гепатита В.

Ежегодно 3-4 млн человек инфицируются вирусом гепатита С, около 130-170 млн человек хронически инфицированы. Более 350 тыс. человек ежегодно умирают от заболеваний печени, связанных с вирусом гепатита С. В мире число людей, инфицированных ВИЧ-инфекцией, оценивается в 34 млн человек, что значительно уступает данным по распространенности вирусных гепатитов.

Распространенность вирусного гепатита В существенно колеблется в различных странах от 0,1 до 20%, выделяют высокоэндемичные (более 8% HBsAg-позитивных), умеренно эндемичные (2-7% HBsAg-позитивных) и низкоэндемичные регионы (менее 2% HBsAg-позитивных). В число стран с высокими показателями HBV хронической инфекции входят Китай и другие страны Восточной и Юго-Восточной Азии, район Амазонки, южные части Восточной и Центральной Европы. Большинство жителей этих регионов приобретают HBV-инфекцию в детстве. Умеренно эндемичные регионы – это страны Ближнего Востока и Индийского субконтинента, Российская Федерация, Казахстан. В Западной Европе и Северной Америке хронически инфицировано менее 1% населения.

Вирусный гепатит С в отличие от вирусного гепатита В гиперэндемичен для всех территорий. Наиболее высокая распространенность вирусного гепатита С регистрируется в Египте, Пакистане и Китае.

Вероятность хронизации вирусного гепатита В зависит от возраста, в котором человек был инфицирован. Риск перехода острой HBV-инфекции в хроническую форму с возрастом снижается: у детей, инфицированных в течение первого года жизни, он составляет 90%, при заражении в возрасте от одного года до четырех лет – 30-50%, а при инфицировании взрослых – менее 10%.

В отличие от вирусного гепатита В, процент перехода острой HСV-инфекции в хронический вариант у взрослого населения составляет 90%.
Возможность перехода заболевания в хроническое не зависит от того, является инфекция манифестной или бессимптомной.

15-25% риску преждевременной смерти от цирроза и рака печени подвержены лица с хронической вирусной инфекцией В и С. При коинфекции вирусами гепатитов D и В (когда оба вируса попадают в организм) развивается тяжелый вирусный гепатит с высокой вероятностью развития острой печеночной недостаточности, хронический вирусный гепатит D наблюдается в 5-10% случаев. При суперинфицировании HDV (когда дельта-вирус наслаивается на уже существующую в организме хроническую HBV-инфекцию) ухудшается течение хронической HBV-инфекции, быстрее развивается цирроз и рак печени, хронический гепатит D возникает в 90% случаев. Установлено, что при хроническом дельта-гепатите гепатоцеллюлярная карцинома развивается в три раза чаще.
На современном этапе главенствующая роль в развитии первичного рака печени отводится гепатотропным вирусным агентам. В структуре онкологической заболеваемости первичный рак печени занимает 6 место, а в реестре онкологических смертей – находится на 3 месте. Первичный рак печени – смертельное заболевание, соотношение заболевших к умершим 0,95. 90% первичного рака печени составляет гепатоцеллюлярный рак (ГЦР).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) занимает пятое место по частоте среди мужчин и восьмое – среди женщин. Ежегодно в мире регистрируется от 0,5 до 1 млн новых случаев. Наибольшая заболеваемость и смертность отмечены в странах Африки и Юго-Восточной Азии. В эпидемиологических исследованиях было установлено зеркальное совпадение зон, эндемичных по вирусному гепатиту В и гепатоцеллюлярной карциноме. 75-80% всех гепатоцеллюлярных карцином имеют «вирусный» характер, причем 50-55% приходится на долю HBV-инфекции, а 25-30% – HCV-инфекции.

Взаимосвязь между латентно протекающим HBV и раком печени впервые предположили в ходе эпидемиологических исследований, выполненных в 80-х гг. минувшего столетия, и впоследствии широко подтвердили современными чувствительными молекулярными методами. Эксперименты на животных моделях продемонстрировали, что и у лесных сурков, белок, зараженных вирусами гепатита, риск развития карциномы вырос после очевидного клиренса вируса.

Антитела к HCV обнаруживаются от 20 до 75% у больных ГЦР в разных странах. Более чем в 12 раз повышен риск развития карциномы у лиц, инфицированных вирусом гепатита С. Годичный риск развития ГЦР среди вирусоносителей вируса гепатита С варьирует от 2,5 до 8,9%. Вирус гепатита С обозначен как канцерогенный фактор 1 класса экспертами Международного агентства по изучению рака в Лионе.

Вирус гепатита В является ДНК-содержащим вирусом, обладает способностью интегрироваться в геном клетки хозяина, вследствие чего происходит дезорганизация и перестройка ДНК гепатоцитов, что лежит в основе развития опухоли. Генетический материал вируса сохраняется в виде свободных эписом, проявляющих способность к транскрпиции и репликации. Эти плазмиды можно обнаружить и в клетках опухоли печени. Кроме того, пожизненное персистирование вируса обычно вызывает в ткани печени только умеренные некровоспалительные изменения.

Установлено, что развитие опухоли при HBV-инфекции наблюдается не только на фоне цирротических изменений (в 75% случаев), но и у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В. Полагают, что латентно протекающая HBV-инфекция способствует более быстрому прогрессированию в цирроз любого хронического заболевания печени у HBsAg-отрицательных пациентов и развитию рака на этом фоне. HBV-инфекция отнесена к группе опасных для человека кацерогенных факторов и занимает второе место после табакокурения.

При вирусном гепатите С развитие гепатоцеллюлярной карциномы возникает в результате воспалительно-регенераторных процессов на фоне цирротической трансформации печени (не менее чем в 97% случаев). При коинфекции HBV и HCV риск гепатоцеллюлярной карциномы возрастает, в опухолевой транформации играют роль межвирусные взаимодействия. Инициирующим фактором является вирус гепатита В, который нарушает генную структуру гепатоцита, а вирус гепатита С выполняет функцию промоутера, который поддерживает некрозы и регенерацию гепатоцитов.

В развитии гепатоцеллюлярной карциномы важное значение отводится алкогольной болезни печени. Большинство авторов связывают формирование гепатоцеллюлярного рака у пациентов с алкогольной болезнью печени с высоким процентом инфицированности гепатотропными вирусами. Наличие цирроза печени, независимо от этиологии, является существенным фактором риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Факторы внешней среды, такие как прием оральных контрацептивов, анаболических стероидов, курение, афлатоксин, также способствуют развитию рака печени и являются коканцерогенами вирусов В, С.

Учитывая вышеизложенное, важными аспектами в предупреждении развития гепатоцеллюлярной карциномы имеют профилактические мероприятия и раннее выявление рака среди лиц, относящихся к группе риска.

Профилактика развития гепатоцеллюлярного рака в первую очередь предполагает обязательную вакцинацию от вирусного гепатита В. По мнению ряда авторов, проведение вакцинации против HBV-инфекции в высокоэндемичных регионах обусловило снижение частоты гепатоцеллюлярного рака. Известно, что вакцинация детей на Тайване привела к достоверному снижению заболеваемости гепатоцеллюлярного рака, обусловленного HBV.

На территории Республики Казахстан осуществляется обязательная вакцинация от вирусного гепатита В с 1998 г. Рекомбинантные вакцины обеспечивают выработку защитного титра антител (a/HbsAg) у 95% детей и 90% взрослых. Протективный уровень антител (более 10 МЕ/мл) сохраняется в течение 15 лет у половины вакцинированных. Вакцина от гепатита В защищает и от гепатита дельта (D), поскольку вирус гепатита D не способен размножаться без вируса гепатита В.

Особую актуальность в профилактике гепатоцеллюлярного рака приобретает ранняя диагностика вирусных гепатотропных инфекций и проведение противовирусной терапии, что обеспечивает снижение риска развития опухолевого процесса. Диагностика вирусных гепатитов основывается на проведении иммуноферментного анализа и полимеразной цепной реакции.

Современная противовирусная терапия преследует следующие цели: прекращение репликации и/или эрадикация HBV, HCV; предупреждение прогрессирования поражения печени (цирроза печени, развития гепатоцеллюлярной карциномы), увеличение продолжительности жизни.

В этиотропной терапии HCV-инфекции используют комбинацию пегилированного интерферона-α и синтетических нуклеозидов (ингибиторы обратной транскриптазы), в случаях HBV-инфекции применяют синтетические нуклеозиды или их комбинацию с пегилированным интерфероном-α.

Для ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы мировым сообществом гепатологов принят стандарт скринингового обследования пациентов, угрожаемых по развитию рака. Стандарт включает проведение ультразвукового исследования печени с определением 1 раз в 6 месяцев уровня сывороточного α-фетопротеина. Следует учесть, что концентрация α-фетопротеина может быть нормальной на ранних стадиях гепатоцеллюлярной карциномы. В тоже время при выраженной активности печеночного процесса и активной репарации поврежденной печеночной ткани может отмечаться преходящее повышение уровня α-фетопротеина в сыворотке крови, снижающееся до нормальных цифр при купировании активности воспаления (острый вирусный гепатит, фульминантный гепатит, обострение хронического гепатита или цирроза печени).

В заключение важно подчеркнуть необходимость ранней диагностики, терапии и профилактики вирусных гепатитов с целью предупреждения развития гепатоцеллюлярной карциномы.