Рекомбинантный интерферон альфа в лечении гепатита в
Рекомбинантные интерфероны – это группа лекарственных средств противовирусного действия, применяемых в терапевтических и профилактических целях. Данные биологически активные белки синтезируются естественным образом в клетках человека в ответ на проникновение чужеродных агентов. В современной медицине эти препараты признаны наиболее эффективными и безопасными для лечения вирусных заболеваний.
Классификация
В микробиологии выделяют более 20 видов интерферонов (ИФН), которые различаются по свойствам и биологической структуре. Лекарственные препараты на их основе классифицируют следующим образом:
- По типу активного компонента: o альфа-интерферон (или лейкоцитарный); o бета-интерферон (фибробластный); o гамма-интерферон (иммунный); o лямбда-интерферон.
- По методу получения: o природный, полученные из лейкоцитов крови человека; o интерферон человеческий рекомбинантный, производимый синтетическим путем (методом генной инженерии).
Альфа- и бета-интерфероны объединяют в семейство I типа благодаря сходству их функций в организме и одинаковым аминокислотным последовательностям. Гамма- и лямбда-интерфероны выделяют в отдельный II и III тип соответственно. Первое поколение природных белков имело большой недостаток – они требовали применения дефицитного сырья (донорской крови) и высокой степени очистки от чужеродных белков. Это обусловливало их высокую стоимость и низкую эффективность. Рекомбинантные альфа-интерфероны в настоящее время занимают лидирующее положение среди лекарств данного типа по степени изученности и широте применения в медицинской практике.
Особенности
Помимо вышеуказанной классификации, данные белки отличаются подтипами. Так, к категории рекомбинантных альфа 2 интерферонов относятся не менее, чем 24 подтипа, которые различаются между собой по 24 генам. Они не полностью идентичны по первичной структуре.
В отличие от альфа-интерферонов, бета-модификация кодируется только одним известным геном. Оба вида белков активизируются вирусами и задействуют одинаковые рецепторы в своем механизме воздействия на другие клетки.
Подтип человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b отличается от альфа-2а двумя аминокислотными остатками в структуре. Остальные из них (а всего их насчитывается более сотни) – совпадают. Поэтому заболевания, при которых они применяются, а также побочные эффекты, одинаковы, а вот реакция организма (выработка антител) – отличается.
Лейкоцитарные природные интерфероны также классифицируют по степени очистки:
- Нативные, характеризующиеся неглубокой очисткой и максимально близкие к исходному сырью. Они обладают наибольшим потенциалом иммунобиологического воздействия.
- Концентрированные, с высокой степенью очистки. Они используются чаще всего в тех случаях, когда необходимо ввести большую однократную дозу. Однородность состава этих препаратов достигает 90%.
- Комбинированные. Их получают при щадящих методах очистки. Наличие дополнительных цитокинов затрудняет стандартизацию этих веществ. В то же время, благодаря данному фактору они оказывают более высокий иммуномодулирующий эффект, что способствует расширению области их применения.
Рекомбинантный человеческий интерферон имеет в своем составе моноспецифичный белок. Он относится к одному из подтипов. Тип b1a в препаратах рекомбинантного альфа интерферона характеризуется гликолизированной формой (неферментативное присоединение остатков сахаров к органическим молекулам белка), а b1b – негликолизированной. Такие интерфероны однородны по составу на 98%.
Данные особенности натуральных и искусственно синтезированных белков обуславливают различие в области их применения. У рекомбинантных интерферонов преобладает противовирусное и противоопухолевое действие. У природных – иммуномодулирующее, а также отмечается более высокая активность в отношении бактериальных и гнойно-септических патологий.
Препараты рекомбинантных интерферонов
Наиболее широко из данной группы лекарственных средств используются следующие:
- альфа 2a интерферон: «Реаферон», «Виферон», «Роферон», «Интераль»;
- альфа 2b интерферон: «Интрон-А», «Лайфферон», «Пэгинтерферон», «Инфагель», Инрек;
- альфа 2c интерферон: «Берофор»;
- бета-интерферон: «Интерферон-бета-1a», «Фрон», «Ребиф», «Авонекс», «Бетасерон», «Бетаферон»;
- гамма-интерферон: «Актиммун», «Гаммаферон», «Ингарон», «Имукин».
Заболевания
Рекомбинантные интерфероны активны при лечении таких заболеваний, как:
- дерматологические патологии: генитальный герпес, бородавки, кондилломы, папилломатоз, опоясывающий лишай;
- офтальмологические заболевания: воспаление роговицы глаза, обусловленное герпетической или аденовирусной инфекцией (сокращение продолжительности болезни, увеличение межрецидивных периодов);
- острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей: грипп, ОРВИ (экстренная профилактика для лиц, находящихся в группе риска, а также в лечебных целях);
- патологии гепатобилиарной системы: вирусный гепатит В, С в острой и хронической форме (выраженный клинический эффект, сокращение смертности до 60%);
- СПИД: нормализация иммунитета, снижение тяжести заболевания более, чем у половины пациентов; уменьшение риска развития саркомы Капоши, связанной со СПИДом;
- другие патологии: ЦМВИ (цитомегаловирусная инфекция), возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (интерфероны применяются для ее профилактики), а также после трансплантационных операций; склерозирующий панэнцефалит (воспаление головного мозга).
Данные препараты характеризуются универсальным спектром противовирусной активности. В отличие от химиотерапевтических средств, они не приводят к появлению устойчивых форм патогенов, а воздействуют на факторы врожденного, естественного иммунитета.
История открытия
Интерфероны были открыты почти 50 лет назад. Первые лекарственные препараты получали из крови доноров. Для этого кровяные клетки обрабатывали вирусами, после чего они начинали продуцировать белки с защитными свойствами. Полученный таким образом интерферон обладал высокой эффективностью, но его производство в больших масштабах было затруднено из-за дефицита сырья. Например, для получения объема препарата, необходимого для лечения 1 онкологического больного, требовалось собрать кровь у 200 доноров.
В середине 80-х годов XX века возникли первые предпосылки для получения синтетических рекомбинантных интерферонов. Быстрое развитие генной инженерии в эти годы привело к созданию новой технологии – внедрения соответствующего гена в колонии бактериальных клеток Pseudomonas putida, способных быстро размножаться. Это позволило синтезировать человеческий рекомбинантный альфа 2b интерферон в промышленных масштабах. Первый препарат, созданный в СССР, получил название «Реаферон».
В последующие годы проводились тщательные исследования этого лекарственного средства на животных на предмет тератогенных и токсических свойств. Испытания подтвердили его безопасность для плода и отсутствие различий между побочными эффектами искусственно синтезированного и природного интерферона.
Позднее для получения рекомбинантного интерферона стали применять бактерии кишечной палочки, так как они быстрее вырабатывают это вещество. Первый препарат, полученный на их основе, назвали «Реаферон-ЕС» (от аббревиатуры латинского названия этого микроорганизма Escherichia coli). Данные бактерии также применяются в большинстве современных производств рекомбинантных интерферонов.
Принцип действия
Интерфероны – это своеобразные биологические посредники, активизирующие иммунную систему человека. Они способствуют распознаванию и подавлению чужеродной генетической информации. При внедрении вирусов в клетку уже через несколько минут количество патогенов увеличивается многократно. Они распространяются далее, поражая здоровые клетки и вновь размножаясь. Особенно быстро этот процесс происходит на начальной стадии заболевания, так как в этот период человеческий организм не способен вырабатывать необходимое количество интерферона.
Благодаря этим белкам происходит запуск синтеза целого ряда ферментов, антител и других компонентов иммунной защиты. В результате клетки становятся невосприимчивы к вирусам. Выделяют также следующие механизмы, в которых участвуют интерфероны:
- стимулирование макрофагов, их активизация к поглощению нежизнеспособных, пораженных клеток;
- подавление роста и уничтожение атипичных клеток (противоопухолевый эффект);
- воздействие на иммуноциты (лимфоциты, вырабатываемые в костном мозге) – основные клетки иммунной системы: NK-клетки, Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги и гранулоциты; стимулирование их неспецифической цитотоксичности;
- активирование синтеза протеинов, повышающих сопротивляемость клеток к чужеродным агентам, перенос этих белков на соседние клетки;
- запуск каскада реакций, стимулирующих выработку противовоспалительных факторов (противовоспалительный эффект);
- активирование синтеза собственных ИФН, что позволяет сократить сроки выздоровления.
Особенно яркое антивирусное действие характерно для рекомбинантных интерферонов альфа 2b, 2а и бета. Они блокируют выработку вирусных белков и препятствуют размножению патогенов. Одним из важных преимуществ препаратов на их основе является минимальная токсичность и возможность назначения в детском возрасте.
Синтез
Получение рекомбинантных интерферонов происходит поэтапно:
- выделение информационной РНК после активирования выработки интерферона в бактериальной культуре;
- синтез комплементарной ДНК на основе РНК;
- встраивание полученной на предыдущем этапе ДНК в плазмидные векторы – внехромосомные молекулы ДНК, способные к независимому копированию внутри бактериальных клеток и отвечающие за выработку белков;
- получение рекомбинантной ДНК;
- синтез клонов микроорганизмов, вырабатывающих интерферон;
- размножение бактериальной культуры на питательной среде;
- выделение клеток бактерий при помощи центрифугирования;
- осаждение белков-интерферонов из раствора;
- очистка рекомбинантного интерферона по методу аффинной хроматографии или другими способами.
Размножение клоновой культуры происходит в промышленных условиях в реакторах, а предыдущие этапы – в лабораториях. Рекомбинантные ИФН продуцируются вне организма человека, в их генетический материал встроен ген человеческого интерферона.
Существует несколько бактериальных культур, на основе которых получают данные белки. Ниже указано, из чего делают рекомбинантный альфа 2b интерферон:
- кишечная палочка Escherichia coli (накопление продукта происходит внутриклеточно);
- сенная палочка Bacillussubtilis (выделяют интерфероны в окружающую среду);
- синегнойнаяпалочка Pseudomonas aeruginosa;
- дрожжевые грибки Saccharomycopsis fibuligera.
Последний вид продуцентов отличается следующими преимуществами по сравнению с другими:
- возможность использования дешевых питательных сред;
- легкое отделение при сепарации;
- высокая производительность процесса (более, чем в 10 раз по сравнению с другими);
- процесс присоединения углеводных групп, близкий по механизму к таковому в животных клетках.
Формы выпуска
Рекомбинантные интерфероны 2b, 2а и бета выпускаются в следующих лекарственных формах:
- растворы для инъекционного введения;
- лиофилизаты;
- капли и пленки для глаз;
- растворы для перорального приема;
- свечи и микроклизмы для ректального и вагинального введения;
- мази;
- гели;
- таблетки;
- аэрозоли;
- сферические везикулы (липосомы).
Рекомбинантные альфа-ИФН
Синтетические альфа-интерфероны полностью соответствуют природным белкам. Они играют важную роль в запуске иммунного ответа в организме человека, активируют выработку важных цитокинов, являются посредниками между врожденным и приобретенным иммунитетом и обеспечивают иммунологическую «память».
В таблице ниже указаны основные характеристики некоторых препаратов рекомбинантного интерферона данного типа:
Название | Тип | Форма выпуска | Показания |
«Реаферон-ЕС» | Альфа 2a | Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного использования, ампулы и флаконы | Взрослые:
Дети старше 1 г.:
|
«Виферон» | Альфа 2a | Ректальные суппозитории | У взрослых и детей:
У новорожденных:
|
«Роферон-А» | Альфа 2a | Шприц-тюбик | Вирусные патологии:
Заболевания лимфатической системы:
Опухоли:
|
«Интераль-П» | Альфа 2a | Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций | Взрослые:
Дети:
|
«Интрон-А» | Альфа 2b | Раствор в/в и п/к введения | Вирусные и злокачественные заболевания:
|
«Лайфферон» | Альфа 2b | Раствор для в/м введения и закапывания в глаз | Аналогично препарату «Интераль-П» |
«Инфагель» | Альфа 2b | Гель в тубах для наружного применения | Лечение герпеса, профилактика гриппа и ОРВИ |
«Риальдирон» | Альфа 2b | Лиофилизат для в/м и в/в введения | Заболевания, описанные для препарата «Интрон-А», а также клещевой энцефалит, грибовидный микоз и синдром Сезари |
«Берофор» | Альфа 2c | Глазные капли в капиллярных пипетках | Вирусные инфекции глаз |
Препаратами нового поколения являются пегилированные (или конъюгированные) альфа-ИФН, для которых характерно пролонгированное действие. Они показывают высокую эффективность при лечении вирусного гепатита. К ним относятся «Пегасис» (ИФН-α-2а) и «Пегинтрон» (человеческий рекомбинантный интерферон 2b).
Рекомбинантные бета-ИФН
Среди бета-интерферонов в настоящее время выделяют 2 подтипа – b1а (гликолизированные) и b1b (негликолизированные). Кроме противовирусного и иммуномодулирующего действия они оказывают влияние на нервную систему и применяются для лечения рассеянного склероза. Препараты вводятся подкожно или внутримышечно. Клинически доказано, что снижение частоты обострений заболевания происходит почти на треть, однако четких критериев для оценки эффективности еще не существует.
Механизм действия таких препаратов основан на следующих явлениях:
- Связывание интерферонов со специфическими рецепторами на поверхности клеток, активизация вследствие этого выработки белков, обладающих противовирусным, противоопухолевыми противовоспалительным эффектом.
- Снижение количества новых очагов склеротического поражения мозга и атрофических изменений в его тканях (подтверждается данными МРТ).
- Торможение деления лейкоцитов и их миграции в область воспаления за счет уменьшения выработки протеолитических ферментов.
- Усиление распада гамма-интерферона, который играет важную роль в развитии рассеянного склероза.
Рекомбинантные гамма-ИФН
В России наиболее широко производится рекомбинантный гамма интерферон в составе препарата «Ингарон». Он применяется при лечении таких заболеваний, как:
- грипп (в том числе «свиной»);
- отит (аэрозольная форма препарата);
- грануломатозная болезнь;
- остеопетроз (врожденный семейный остеосклероз);
- хронический вирусный гепатит В, С;
- СПИД;
- туберкулез легких;
- онкологические патологии;
- урогенитальные инфекции;
- генитальный герпес и опоясывающий лишай;
- ВПЧ;
- хронический простатит.
Аэрозольная форма человеческого рекомбинантного гамма интерферона применяется также для профилактики гриппа (орошение носа и носоглотки). Данное вещество блокирует выработку полипептидов, отвечающих за развитие фибротических изменений в печени и ткани легких.
Побочные эффекты
При лечении альфа- и гамма-интерферонами в качестве побочных эффектов чаще всего отмечается гриппоподобный синдром. Он включает такие признаки, как:
- повышение температуры тела;
- головные и мышечные боли;
- озноб;
- слабость.
Эти симптомы, как правило, появляются во время первой или второй недели лечения. Их можно устранить снижением дозировки.
Реже встречаются следующие побочные эффекты:
- расстройство пищеварения;
- ухудшение сна;
- тромбоцитопения;
- снижение уровня лейкоцитов в крови;
- интоксикация тиреоидными гормонами.
При приеме бета-интерферонов могут возникнуть также следующие негативные явления:
- гипертония;
- тахикардия;
- аритмия;
- боль в сердце;
- сердечная недостаточность;
- снижение интеллекта;
- психические расстройства – депрессия, суицидальные идеи, деперсонизация, эпилептические припадки.
Источник
Учитывая высокий уровень заболеваемости, частоты инвалидизации и смертности, лечение вирусного гепатита В приобретает важное медицинское и социально-экономическое значение. Вирусы, вызывающие гепатиты В, С и D, становятся причиной развития грозных осложнений — хронических гепатитов, цирроза печени и первичного рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы). Эрадикация (полное уничтожение вирусов), приостановка прогрессирования заболевания и снижение риска развития осложнений — основная цель лечения хронических гепатитов.
Сегодня эффективная специфическая терапия гепатита В отсутствует. Интерферон альфа является единственным препаратом с доказанной эффективностью. Стойкий ответ на его применение достигается у 25 — 40% больных с хроническими формами гепатита В. Для лечения используются противовирусные препараты аналоги нуклеозидов. Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.
Лечение вирусного гепатита В является достаточно агрессивным и сопровождается целым рядом побочных эффектов, что требует постоянного наблюдения врачей, имеющих достаточно высокий опыт ведения таких больных. Стоимость лечения крайне высока. Не все пациенты в состоянии приобретать дорогостоящие препараты зарубежного производства на весь курс лечения.
Рис. 1. Желтушная фаза вирусного гепатита.
Лечение острого гепатита В
При удовлетворительном состоянии или средней тяжести лечение больных гепатитом В можно проводить в домашних условиях. Постельный режим назначается до улучшения самочувствия. Отказ от алкоголя и сбалансированное достаточно калорийное питание (стол № 5 или 5а) являются обязательным условием успешного излечения. При упорной анорексии больному показано введение растворов глюкозы, электролитов и витаминов.
При тяжелом течении гепатита больные полежат госпитализации. Актуальными и обязательными являются проведение в острый период следующих мероприятий:
1. Дезинтоксикационная терапия
Дезинтоксикация проводится от простого увеличения суточного объема потребления жидкости (минеральная вода) до внутривенной терапии 5% раствора глюкозы, физиологического раствора, гемодеза и его аналогов, кристаллоидных растворов под контролем диуреза. Форсированный диурез применяется при развитии острой печеночной энцефалопатии.
2. Энтеросорбенты
Энтеросорбенты применяются с целью связывания и вывода из кишечника токсинов. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Лактофильтрум, Фильтрум-СТИ, Энтеросгель, Полифепан, Дюфалак, Нормазе и др.
3. Гепатопротекторы
Гепатопротекторы путем препятствия разрушения клеточных мембран и стимуляции регенерации гепатоцитов оказывают положительное влияние на функционирование печени. Хорошо зарекомендовали себя такие препараты, как Гептрал, Фосфоглив, Рибоксин, Хофитол, Легалон, Карсил, Дипана и др.
Показано назначение препаратов группы глутоксима (Глутоксим), моделирующие тиоловый обмен в клетках печени, от которого зависят генетические и метаболические тканевые процессы. Иммуномодулирующим и гепатопротективным действием обладает Моликсан.
4. Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды применяются в случае обострений заболевания, протекающих с аутоиммунным компонентом. К их назначению необходимо подходить с осторожностью из-за высокого риска хронизации процесса.
5. Противогеморрагические препараты и ингибиторы протеаз
При повышенной кровоточивости и кровотечениях, причиной которых является нарушение системы свертывания крови, применяются противогеморрагические препараты и ингибиторы протеаз.
6. Лечение холестаза
В случае развития холестатического варианта течения гепатита В назначаются препараты урсодеоксихолевой кислоты (Урсофальк, Уросан). При нормализации цвета мочи и стула назначаются желчегонные препараты растительного происхождения.
7. Дуоденальные зондирования и плазмаферез
В ряде случаев положительный эффект дают дуоденальные зондирования и плазмаферез. При фульминантном гепатите (самая тяжелая форма гепатита) требуется срочная госпитализация больного в медицинский специализированный центр, где производится трансплантация печени.
После выписки из стационара больному рекомендуется ограничение физических нагрузок, исключение занятиями разными видами спорта, перевод на легкий физический труд. Сроки ограничения устанавливаются врачом индивидуально.
Рис. 2. «Печеночные» ладони — признак хронизации вирусного гепатита.
Причиной повышенной кровоточивости является нарушение системы свертывания крови, что связано со снижением основных функций печени в результате заболевания.
к содержанию ↑
Лечение хронического гепатита В
Численность больных хроническим вирусным гепатитом В на Земле составляет более 400 млн. человек (1/3 всего населения). Диагноз хронического гепатита устанавливается не ранее, чем после 6 месяцев от начала болезни. Следует учитывать, что 30 — 40% больных хроническим гепатитом в прошлом не переносили манифестную форму острого гепатита В. Конечной целью лечения заболевания является повышение качества и продолжительности жизни больного, что достигается путем остановки прогрессирования гепатита (подавление репликации вирусов), предупреждение развития цирроза печени, декомпенсации органа и снижение риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Переход острого гепатита в хроническую форму требует проведения противовирусного лечения. В периоды обострений лечение дополняется средствами патогенетической терапии (см. Лечение острого гепатита В).
При лечении хронического гепатита В используются:
- Препараты группы интерферонов: интерферон (ИФН) и пегилированный (продленного действия) ИФН (пег-ИФН).
- Аналоги нуклеозидов (нуклеозидные: Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин, Фамцикловир и нуклеотидные: Тенофовир, Адефовир).
- Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью.
Показания к лечению хронического гепатита В
Противовирусное лечение гепатита В показано лицам с подтвержденной активностью инфекционного процесса, что доказывается наличием ДНК вируса в сыворотке крови, степенью активности АЛТ и тяжестью поражения печени с учетом возраста больного, его состоянием здоровья, внепеченочных проявлений инфекции и семейного анамнеза по риску развития цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы.
Маркеры активности инфекционного процесса:
- Показаниями к лечению хронического гепатита В является обнаружение маркеров репликации вирусов: уровень ДНК HBV в сыворотке крови более 2000МЕ/мл, появление HbeAg и Анти-Hbe IgM.
- Наличие выраженного воспалительно-некротического процесса и/или умеренно выраженного фиброза, выявляемых по результатам биопсии.
- Активность АЛТ, превышающей верхнюю границу нормы. В случае наличия вышеперечисленных первых 2-х параметров лечение начинается даже при нормальных показателях АЛТ.
Противопоказания к лечению хронического гепатита В
Абсолютными противопоказаниями к проведению противовирусной терапии являются беременность, алкоголизм, продолжение употребление наркотиков, заболевания системы крови и наличие аутоиммунных заболеваний у пациента.
Лечение больных с интегративной формой хронического вирусного гепатита
HBе-негативный гепатит характеризуется невысоким уровнем активности трансфераз и ДНК HBV в сыворотке крови. Как правило, такие больные не подлежат противовирусной терапии. Их лечение направлено на предупреждение обострений, для чего используются диета и препараты патогенетической терапии.
Рис. 3. На фото вирусные частицы HBV.
к содержанию ↑
Лечение гепатита В противовирусными препаратами
Лечение вирусного гепатита интерферонами (ИФН)
Что такое интерфероны
Интерфероны являются гликопротеиновыми цитокинами, обладающими противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью. Они продуцируются клетками иммунной системы в ответ на антигены вирусов, замедляют и останавливают их репликацию. Под воздействием интерферонов увеличивается экспрессия антигенов HLA I класса (главный комплекс гистосовместимости) на поверхности клеток, стимулируется созревание цитотоксических Т-клеток, усиливается активность натуральных киллеров — NK-клеток. Есть данные, что под воздействием интерферонов замедляется процесс фиброгенеза в печени, что происходит не только в результате уничтожения вирусов, но и в результате прямого воздействия ИФА на синтез коллагена.
Интерфероны подразделяются на 2 типа. ИФН-a и ИФН-b относятся к 1-у типу, ИФН-g — ко 2-му типу. ИФН-a наиболее эффективны при лечении хронических вирусных гепатитов. Из них наибольшее распространение получили рекомбинантные препараты ИФН-a. Препараты интерферонов применяются внутримышечно и подкожно.
Что предсказывает стойкий положительный ответ
- Молодой возраст больного.
- Короткий анамнез болезни (до 2-х лет).
- Низкий уровень ДНК HBV в сыворотке крови и превышение уровня АЛТ в 2 раза.
- Отсутствие приема иммуносупрессоров.
- ВИЧ-негативность, отсутствие инфицирования вирусами С, D и F.
- Отсутствие серьезной патологии внутренних органов.
- Отсутствие признаков развития цирроза печени.
Противопоказания к лечению интерферонами
- Цирроз печени в стадии декомпенсации.
- Серьезная патология внутренних органов.
- Психические заболевания, в том числе тяжелая депрессия.
- Тромбоцитопения (уровень менее 100 тыс./мл).
- Лейкопения (уровень менее 3 тыс./мл).
- Употребление алкоголя и наркотиков.
Лечение больных с циррозом печени
Больные с хроническим гепатитом В при развитии у них цирроза печени рассматриваются как кандидаты для лечения интерферонами в случае сохранения синтетической функции печени, числом тромбоцитов более 100 тыс./мл, лейкоцитов — более 3 тыс./мл, отсутствия в анамнезе осложнений цирроза: асцита, кровотечений, печеночной энцефалопатии.
Побочные явления интерферон-терапии
- Развитие гриппоподобного синдрома.
- Снижение чиста лейкоцитов и тромбоцитов.
- Снижение аппетита и резкая потеря массы тела.
- Депрессия.
- Аутоиммунные осложнения.
Препараты группы интерферонов для лечения гепатита В
Наибольшее распространение при лечении хронических вирусных гепатитов получили ИФН-a. Из них широко применяются рекомбинантные препараты ИФН-a.
Группа препаратов ИФН-a:
- Интерферон альфа (Реаферон-ЕС).
- Интерферон альфа-2а (Роферон-А, Инталь).
- Интерферон альфа-2b (Альфарон, Интрон А, Реальдирон, Эберон альфа Р).
- Интерферон альфа натуральный (Альфаферон).
При лечении вирусного гепатита В применяются интерфероны пролонгированного действия (пег-ИФН). Они более длительно поддерживают нужную концентрацию лекарственного средства в организме больного.
Группы препаратов пег-ИФН:
- Пег-ИФН альфа-2a (Пегасис).
- Пег-ИФН альфа-2b (ПегИнтрон).
Схемы лечения Интерферонами альфа
- Интерферон по 5 млн. МЕ применяется 5 — 7 раз в неделю. Общая продолжительность лечения составляет 16 — 24 недели под контролем клинического состояния больного. Стойкий ответ на лечение отмечается у 30 — 40% больных. Его снижение отмечается при инфицировании мутантными штаммами HВV. В 7 — 11% случаев отмечается исчезновение HbsAg.
- У больных с циррозом печени доза интерферона снижается до 3 млн. МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность лечения составляет 6 — 18 месяцев.
- В ряде случаев допустимо лечение более высокими дозами интерферонов — до 10 млн. МЕ. Препарат применяется ежедневно или через день 4 — 6 мес. При инфицировании вирусами гепатита В и D лечение продолжается до 12 мес. Однако ряд специалистов считает, что ударные дозы препарата оправданы только в начале лечения с целью предупреждения развития устойчивости к данному противовирусному препарату.
- Пег-интерфероны используются в схемах лечения вместо препаратов интерферонов. Удобны в применении (вводятся 1 раз в неделю). Их главное преимущество — отсутствие развития резистентности. Используются при лечении HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных больных. Основными недостатками Пег-интерфероновой терапии является плохая переносимость препаратов, риск развития нежелательных явлений и подкожный метод введения лекарственных средств.
- При лечении хронического вирусного гепатита В применяются сочетанные схемы лечения (сочетание препаратов интерферон-альфа с нуклеозидами):
- Пег-ИФН + Зеффикс.
- Пег-ИФН + Ламивудин (сегодня не рекомендуется).
- Пег-ИФН + Телбивудин(сегодня не рекомендуется из-за риска развития тяжелой полинейропатии).
Ответ на ИФН-терапию
На ИФН-терапию реагирует около 50% больных. Полный положительный ответ регистрируется у 30 — 40% больных. Положительным ответом является исчезновение ДНК HBV, HBsAg и HbeAg, а также увеличение титров антител к HbeAg.
Первым положительным ответом на ИФН-терапию считается элиминация HbeAg и появление антител к Hbe-антигену. Одновременно в сыворотке крови исчезают ДНК HBV. На 2 — 3 месяцы лечения отмечается повышение по отношению к исходному в 2 — 4 раза уровня трансаминаз, что связано с развитием иммунологически обусловленной элиминацией HВV зараженных гепатоцитов. Чаще всего этот синдром протекает бессимптомно, реже — с клиническим ухудшением и развитием желтухи.
Ответ на ИФН-терапию бывает:
- Стойкий (отсутствие ДНК HBV и нормализация уровня АЛТ к концу лечения и в течение 6-и месяцев после его завершения. По истечении этого времени вероятность развития рецидива незначительна).
- Нестойкий (развитие рецидива заболевания в течение 6-и месяцев после завершения лечения. В таком случае проводится повторный курс лечения.).
- Частичный (сохранение маркеров репликации вирусов на фоне снижения уровня АЛТ).
- Отсутствие ответа (сохранение ДНК HBV и повышенного уровня АЛТ).
- При частичном эффекте или его отсутствии доза ИФН-препарата корректируется или осуществляется переход на комбинированные схемы лечения.
Рис. 4. Цирроз печени, как следствие поражения органа. На фото портальный цирроз печени. При заболевании в брюшной полости скапливается жидкость. О нарушении функции печени говорят множественные кровоизлияния и кровоподтеки.
Лечение вирусного гепатита В аналогами нуклеозидов (АН)
Краткая характеристика препаратов
Аналоги нуклеозидов обладают прямым противовирусным действием. Они обладают по отношению к пег-ИФН более выраженным противовирусным эффектом, хорошо переносятся, принимаются внутрь. К недостаткам АН-терапии относятся риск развития резистентности, неопределенная длительность терапии, отсутствие данных о безопасности длительного лечения.
В настоящее время для лечения хронического вирусного гепатита В используются 4 нуклеозидных (Ламивудин, Энтекавир, Телбивудин и Фамцикловир) и 2 нуклеотидных (Тенофовир и Адефовир).
Энтекавир и Тенофовир обладают мощным противовирусным действием и высоким генетическим барьером к развитию устойчивости. Препараты используются при монотерапии и являются препаратами первой линии при лечении хронического гепатита В. Остальные аналоги нуклеозидов применяются в случае недоступности к более мощным АН или при развитии непереносимости более активных препаратов.
Адефовир дороже Тенофовира и менее эффективен.
Ламивудин (Зеффикс) является недорогим препаратом, но его длительное применение часто приводит к развитию резистентности (в течение 5-и лет развитие резистентности достигает 60 — 70%). Курс терапии составляет 12 мес. В случае формирования устойчивости назначается прием Энтекавира (Бараклюд).
Телбивудин является мощным ингибитором репликации вирусов гепатита В. К препарату быстро развивается устойчивость у лиц с высоким уровнем ДНК HBV до начала лечения и отмечается относительно невысокая устойчивость у лиц с низким уровнем ДНК HBV до начала лечения.
Рис. 5. Цирроз печени (фото слева) и первичный рак печени — грозные осложнения вирусных гепатитов.
Другие препараты при лечении гепатита В
Терапия хронического гепатита может быть дополнена препаратами, обладающими противовирусной, иммуномодулирующей и интерфероногенной активностью:
- Беталейкин (интерлейкин-1 бета).
- Циклоферон.
- Глутоксим.
- Имунофан.
- Левамизол.
- Тимозин-альфа1.
- Комплекс цитокинов.
к содержанию ↑
