Рибавирин доза при гепатите с
Возможность полного излечения от хронического гепатита С на протяжении многих десятилетий была недосягаемой. Средства патогенетической терапии не оказывали какого-либо воздействия на возбудитель этого инфекционного заболевания. Применение традиционных средств с опосредованным противовирусным эффектом (интерфероны и индукторы эндогенного интерферона) не оказывали значимого и продолжительного действия, состояние пациента и результаты лабораторных исследований улучшались только на кратковременный период. Действующее вещество Рибавирин при гепатите С – первый вариант лекарственного средства с непосредственным противовирусным действием.
HCV – инфекция крайне редко заканчивается самопроизвольным излечением. Возбудитель этого инфекционного заболевания без специфического противовирусного лечения размножается в организме человека с огромной скоростью, образуя различные генетические копии, которые ускользают от действия собственной противовирусной иммунной защиты. Кроме того, вирус гепатита С, особенно при длительном течении, провоцирует развитие выраженного иммунодефицита, то есть собственная иммунная не в состоянии справиться с инфекционным агентом.
Специалисты в области инфекционной гепатологии рекомендуют применять Рибавирин не как средство монотерапии, а как одну из составляющих комплексной противовирусной терапии для достижения максимальной эффективности.
Ответы на вопросы, от чего назначают Рибавирин, как долго принимать рибавирин, с каким другим лекарством или лекарствами его нужно сочетать, мы рассмотрим в нашей статье. Лечение обязательно нужно согласовывать с лечащим врачом, так как все решается в индивидуальном порядке.
Кратко про механизм действия
Инструкция, вложенная в картонную упаковку любого Рибавирина, не описывает конкретный механизм действия этого лекарственного препарата. Все его детали до конца не изучены.
Фармацевтические компании, производящие различные торговые марки Рибавирина, указывают, что эта субстанция активна в отношении некоторых ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Это один из вариантов нуклеозидов, который подвергается метаболическим превращениям в человеческом организме, а именно фосфорилированию и расщепляющему превращению. Даже значительные концентрации Рибавирина не оказывают влияния на основные механизмы повреждения вируса, то есть на ферментативную активность или процесс репликации возбудителя.
Капсулы Рибавирина сохраняют действующее вещество до момента попадания в кишечник, то есть не наблюдается потери эффективности терапевтической дозы под влиянием желудочного сока. Достаточно быстро достигается максимальная концентрация – уже через 90 минут после приема, Рибавирин быстро распространяется по всем тканям, в том числе – достигает печени.
Важной особенностью Рибавирина является длительный период его полувыведения. Даже при несвоевременном приеме 1–2 капсул, его концентрация в крови существенно не изменяется. После прекращения регулярного приема сохраняется терапевтическая концентрация Рибавирина на протяжении 2–3 недель.
Сама действующая субстанция и метаболиты Рибавирина выводятся как с мочой, так и каловыми массами. Любой вариант лекарства проникает во все биологические жидкости пациента, в том числе в грудное молоко, вагинальный секрет и сперму, что нужно учитывать при лечении пациентов репродуктивного возраста.
Только в исключительных случаях требуется коррекция дозы Рибавирина, когда существенно нарушается процесс его выведения, например, при выраженной почечной недостаточности.
Состав и лекарственные формы Рибавирина
Главная действующая субстанция Рибавирина – это сам Рибавирин. Все остальные компоненты необходимы для обеспечения стабильности этого вещества. Дозировка как оригинального препарата, так и дженерика одинаковая – 200 мг. Отличается только индивидуально подобранная доза для конкретного пациента, которая зависит от массы его тела.
Количество капсул в день варьирует от 4 до 6. Фармацевтические компании могут выпускать различное количество капсул в упаковке, поэтому будет значительно отличаться его цена. Важно посчитать количество капсул в день и неделю, так как длительность противовирусной терапии при хроническом гепатите С исчисляется неделями. После этого следует изучать ценовую политику генерических аналогов и их совместимость с другими компонентами терапии.
Рибавирин выпускается только в пероральной форме – это обычно капсулы (оригинальный препарат и некоторые дженерики) и редко таблетки (дешевые генерические препараты низкого качества). наличие защитной капсулы важно для сохранения терапевтической дозы принимаемого препарата. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики препарата делают нецелесообразным разработку инъекционной формы.
Наиболее распространенные схемы назначения
Пить Рибавирин только после рекламы, прочитанной в интернете – недопустимое действие. Схема, которая помогла соседу, может не сработать в организме даже очень похожего человека. Перед началом противовирусного лечения в обязательном порядке нужно пройти полный курс обследования: качественное и количественное определение вирусной РНК в крови (методом ПЦР), традиционные биохимические исследования (билирубин и его фракции, активность АлАт, АсАт) и некоторые другие (которые назначит доктор).
На протяжении нескольких лет Рибавирин всегда сочетался с интерферонами различной продолжительности действия. Главным фактором в количестве необходимых капсул Рибавирина в сутки является вес пациента. Обычно расчёт производится по такой схеме:
| ориентировочный вес пациента | капсулы, шт. |
| <75 килограмм | 4 штуки (2 утром и 2 вечером) |
| от 75 до 85 килограмм | 5 штук (2 утром и 3 вечером) |
| более 85 килограмм | 6 штук (3 утром и 3 вечером) |
Традиционно рекомендуется принимать капсулы Рибавирина после основного приема пищи. Есть данные, что жирная еда повышает биодоступность лекарственного препарата, однако, серьезные клинические исследования не проводились. Любой вариант медикамента следует запивать небольшим количеством обычной питьевой воды. Замена воды на кофеинсодержащий напиток или фруктовый сок может привести к снижению скорости всасывания действующего вещества.
Длительность приема Рибавирина зависит от генотипа вируса гепатита С. Наиболее распространенная схема назначения выглядит так:
| генотип вируса | длительность противовирусной терапии |
| 1 | 48 недель |
| 2 | 24 недели |
| 3 | 24 недели |
| 4 | 48 недель |
| 5 | 24 недели |
| 6 | 24 недели |
Возможно, длительность терапии Рибавирином будет увеличена или укорочена в зависимости от вирусологического ответа организма пациента на 12 неделе от момента начала противовирусного лечения.
В настоящее время все большую популярность приобретают схемы терапии гепатита С в виде комбинации Рибавирина и других лекарств с прямым противовирусным эффектом. Например:
| ситуация | препарат |
| терапия больных с гепатитом С (генотип 4) | Ледипасвир, Софосбувир |
| лечение гепатита С (генотип 1–3) у пациентов, ранее получавших другое лечение | Велпатасвир, Софосбувир |
Правильно подобрать необходимую комбинацию лекарственных средств поможет опытный врач.
Показания к назначению
В гепатологии прием Рибавирина целесообразен только в комбинации с другими средствами. Его назначение эффективно при терапии:
-
впервые выявленного гепатита С; - рецидива заболевания после успешного окончания терапии интерферонами;
- при сочетании гепатита С и ВИЧ – инфекции.
Возможность использования препарата у пациентов с относительными противопоказаниями (тяжелые заболевания легких, почек, сахарный диабет с эпизодами кетоацидоза, нарушение свертываемости) определяет лечащий доктор.
На протяжении всего курса терапии пациенту противопоказан алкоголь и прочие токсические воздействия на печень.
Противопоказания к назначению
Существует ряд ситуаций, когда Рибавирин может ухудшить состояние пациента с хроническим гепатитом С. К таким противопоказаниям относят:
-
детский возраст (до 18 лет); - аутоиммунные процессы, в том числе и гепатит;
- тяжелая депрессия с суицидальными попытками;
- декомпенсированный цирроз печени;
- врожденные или наследственные гемоглобинопатии;
- болезни щитовидной железы;
- некомпенсированная тяжелая сердечная патология;
- любые варианты гиперчувствительности к основному или дополнительному веществам препарата.
Все вышеназванные моменты – абсолютное противопоказание к назначению оригинального или генерического Рибавирина.
Особого внимания требует вопрос контрацепции при лечении этим препаратом. Основная действующая субстанция обладает выраженным тератогенным эффектом. Поэтому женщины не должны планировать беременность в течение всего курса лечения, а также 6 месяцев спустя. Мужчины, чьи половые партнерши могут забеременеть, должны обязательно использовать надежный метод контрацепции на тот же период.
Побочные эффекты
Отзывы пациентов свидетельствуют, что Рибавирин обычно хорошо переносится, а побочные эффекты редки и не требуют отмены терапии. Среди них наиболее вероятны:
- изменение характера больного (от умеренной раздражительности до тяжелой депрессии и суицидальных попыток);
- нарушение менструального цикла у женщин репродуктивного возраста;
- повышение температуры, сухой кашель и прочие гриппоподобные симптомы;
- ухудшение состояния волос и кожи;
- снижение количества красных и белых кровяных клеток вплоть до панцитопении.
По мере продолжения лечения интенсивность побочных эффектов снижается. Только иногда требуется уменьшить дозу.
Некоторые аналоги и их цена
Стоимость оригинального и генерического Рибавирина может существенно отличаться, но не всегда эффективность определяется ценой. Перечень препаратов с ценами:
- Ребетол №140 капсулы (Бельгия) – от 5500 рублей;
- Рибавирин Канон №60 капсулы (Россия) – от 470 рублей;
- Рибавирин-СЗ №120 капсулы (Россия) – от 510 рублей.
Рибавирин – действительно надежный способ излечения от гепатита С.
Источник
Капсулы твердые желатиновые, размер №0, белого цвета; содержимое капсул — порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 96 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 2 мг, магния стеарат — 2 мг.
Состав корпуса капсулы: титана диоксид, желатин.
Состав крышечки капсулы: титана диоксид, желатин.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (6) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (12) — пачки картонные.
30 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
30 шт. — флаконы полимерные (1) — пачки картонные.
60 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
60 шт. — флаконы полимерные (1) — пачки картонные.
120 шт. — банки полимерные (1) — пачки картонные.
120 шт. — флаконы полимерные (1) — пачки картонные.
Рибавирин — синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием. Обладает широким спектром активности против различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов.
Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой до моно-, ди- и трифосфатного метаболитов. Эти метаболиты, особенно рибавиринтрифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью.
Механизм действия рибавирина выяснен недостаточно. Однако известно, что рибавирин ингибирует инозинмонофосфат-дегидрогеназу (ИМФ), этот эффект приводит к выраженному снижению уровня внутриклеточного гуанозинтрифосфата (ГТФ), что, в свою очередь, сопровождается подавлением синтеза вирусной РНК и вирус-специфических белков. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках.
Рибавирин эффективен в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Наиболее чувствительными к рибавирину ДНК-вирусами являются: вирусы Herpes simplex, поксовирусы, вирус болезни Марека. Нечувствительными к рибавирину ДНК-вирусами являются: Varicella zoster, вирус псевдобешенства, вирус коровьей оспы. Наиболее чувствительными к рибавирину РНК-вирусами являются: вирусы гриппа А, В, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, болезни Ньюкасла), реовирусы, онкогенные РНК-вирусы. Нечувствительными к рибавирину РНК-вирусами являются: энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.
Рибавирин обладает активностью против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не выяснен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавиринтрифосфат конкурентно подавляет образование гуанозинтрифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и интерферона альфа против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.
Всасывание
При приеме внутрь рибавирин быстро всасывается из ЖКТ. При этом его биодоступность составляет более 45%. Время достижения Cmax в плазме — от 1 до 1.5 ч. Время достижения терапевтической концентрации в плазме зависит от величины минутного объема крови. Средняя величина Сmax в плазме около 5 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 200 мг каждые 8 ч и около 11 мкмоль/л в конце 1 недели применения в дозе 400 мг каждые 8 ч. После приема однократной дозы с пищей, содержащей жиры, фармакокинетика рибавирина меняется существенно (AUC и Сmах увеличиваются на 70%).
Распределение
Рибавирин распределяется в плазме, секрете слизистой оболочки дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество рибавиринтрифосфата накапливается в эритроцитах, достигая плато к 4 дню и сохраняясь в течение нескольких недель после введения. Период полураспределения составляет 3.7 ч. Vd — 647-802 л. При курсовом применении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. Соотношение показателей биодоступности (AUC) при повторном и однократном приеме равно 6. Значительная концентрация рибавирина (более 67%) может быть обнаружена в цереброспинальной жидкости после длительного применения. Незначительно связывается с белками плазмы.
Метаболизм
Рибавирин фосфорилируется в клетках печени в активные моно-, ди- и трифосфатные метаболиты , которые затем метаболизируются в 1,2,4-триазолкарбоксамид (амидный гидролиз в трикарбоксиловую кислоту и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита).
Выведение
Рибавирин выводится из организма медленно. Т1/2 после однократного приема в дозе 200 мг составляет от 1 до 2 ч — из плазмы и до 40 дней — из эритроцитов. После прекращения курсового применения Т1/2 составляет около 300 ч. Рибавирин и его метаболиты в основном выводятся из организма почками, только около 10% выводится через кишечник. В неизмененном виде около 7% рибавирина выводится за 24 ч и около 10% — за 48 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
У пациентов с почечной недостаточностью AUC и Сmах рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса.
У пациентов с печеночной недостаточностью (класс А, В и С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика рибавирина не меняется.
Хронический вирусный гепатит С (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b):
- у первичных больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b;
- при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b;
- у больных, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.
Препарат принимают внутрь, вместе с приемом пищи. Капсулы проглатывают целиком, не разжевывая и запивая водой.
Рекомендуемая доза — по 0.8-1.2 г/сут в 2 приема (утром и вечером).
Одновременно назначают интерферон альфа-2b — п/к по 3 млн. ME 3 раза в неделю или пегинтерферон альфа 2b — п/к 1.5 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела пациента до 75 кг доза рибавирина составляет 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером); выше 75 кг — 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером). При комбинации с пегинтерфероном альфа-2b при массе тела пациента меньше 65 кг доза рибавирина составляет 0.8 г/сут (0.4 г утром и 0.4 г вечером), при массе тела 65-85 кг — 1 г/сут (0.4 г утром и 0.6 г вечером), более 85 кг — 1.2 г/сут (0.6 г утром и 0.6 г вечером).
Длительность лечения — 24 — 48 недель; при этом для ранее не лечившихся пациентов — не менее 24 недель, у пациентов с вирусом генотипа 1 — 48 недель. У пациентов, невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве — не менее 6 мес-1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, депрессия, раздражительность, беспокойство, эмоциональная лабильность, нервозность, возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание; редко — суицидальная наклонность, повышение тонуса гладких мышц, тремор, парестезии, гиперестезия, гипестезия, обморок.
Со стороны органа зрения: поражение слезной железы, конъюнктивит, нарушение зрения.
Со стороны органа слуха: нарушение/потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение АД, брадикардия или тахикардия, ощущение сердцебиения, остановка сердца.
Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения; крайне редко — апластическая анемия.
Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, фарингит, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор, извращение вкуса, панкреатит, метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен, гипербилирубинемия.
Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо, дисменорея, аменорея, меноррагия, простатит.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, эритема, крапивница, гипертермия, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия, фотосенсибилизация, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: общая слабость, недомогание, астения, выпадение волос, конъюнктивит, алопеция, нарушение структуры волос, сухость кожи, гипотиреоз, боль в грудной клетке, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, гриппоподобный синдром, потливость, лимфаденопатия, приливы.
- хроническая сердечная недостаточность IIб-III ст.;
- инфаркт миокарда;
- почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин);
- печеночная недостаточность;
- цирроз печени в стадии декомпенсации;
- тяжелая анемия;
- аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит);
- не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы;
- тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- беременность;
- период лактации;
- гиперчувствительность.
С осторожностью следует назначать препарат при декомпенсированном сахарном диабете (с приступами кетоацидоза); хронической обструктивной болезни легких; тромбоэмболии легочной артерии; хронической сердечной недостаточности; заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикозе); нарушениях свертываемости крови; тромбофлебите; миелодепрессии; гемоглобинопатии (в т.ч. талассемии, серповидно-клеточной анемии); депрессии, склонности к суициду (в т.ч. в анамнезе); женщинам репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно); пациентам пожилого возраста.
Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.
Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности, декомпенсированном циррозе печени, аутоиммунном гепатите.
Противопоказано применение препарата при почечной недостаточности (КК менее 50 мл/мин).
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.
Следует учитывать тератогенность препарата. Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 мес после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.
Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 нед., и далее регулярно.
В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 110 мг/мл следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг/сут, при снижении гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу до 50% от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить.
При остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не являются основанием для прерывания лечения.
В связи с возможным ухудшением функции почек у пациентов пожилого возраста, перед применением препарата необходимо провести исследование функции почек, в частности КК.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
В период лечения пациентам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Симптомы: возможно усиление выраженности побочного действия.
Лечение: отмена препарата, проведение симптоматической терапии.
Лекарственные средства, содержащие соединения магния и алюминия, симетикон снижают биодоступность препарата (AUC уменьшается на 14%, что не имеет клинического значения).
При совместном применении с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b — синергизм действия.
Применение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования, что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения.
Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозина, абакавира) и связанный с ними риск развития лактацидоза.
Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450.
Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и Сmах увеличиваются на 70%).
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности — 3 года.
Препарат отпускается по рецепту.
Источник
