Российское лекарство от гепатита с нарлапревир

21 декабря 2018 года компания «Р-Фарм» подала в Минздрав РФ отчет о результатах исследования комбинации препаратов Нарлапревир и Даклатасвир (12 недель) для лечения хронического гепатита С. В нем говорится, что эта схема станет первой безынтерфероновой комбинацией для лечения хронического гепатита С, в состав которой входит отечественный препарат. В данном случае речь идет о Нарлапревире (торговое наименование «Арланса»). Препарат относится к классу ингибиторов протеазы Ns3, изначально права на него принадлежали компании MSD. В мае 2016 года препарат был зарегистрирован в РФ компанией «Р-Фарм», в 2017 году включен в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Текущая зарегистрированная цена на Нарлапревир (без НДС) составляет 98000 рублей за упаковку (по данным реестра). Соответственно, стоимость курса продолжительностью 12 недель, если ориентироваться на зарегистрированную цену без НДС, составит 294000 рублей. В 2018 году, по данным мониторинга, средневзвешенная стоимость упаковки составила чуть более 109 тысяч рублей, а курса 12 недель – около 327 600 рублей.

В настоящее время Нарлапревир должен применяться в течение 24 недель в комбинации с пегилированным интерфероном, Рибавирином и Ритонавиром. Нарлапревир не упоминается в международных рекомендациях по лечению ВГС (ВОЗ, рекомендации Европейской и Американской ассоциацией по изучению болезней печени).

Даклатасвир (торговое наименование «Даклинза») относится к классу ингибиторов NS5A, зарегистрированная цена за упаковку без НДС составляет 67946 рублей. Соответственно, стоимость курса продолжительностью 12 недель, если ориентироваться на зарегистрированную цену, составит около 204000 рублей.

К сожалению, в материале не говорится о том, входит ли в схему Нарлапревир + Даклатасвир еще и Ритонавир, но, судя по данным реестра разрешенных клинических исследований, Ритонавир всё же должен применяться совместно с Нарлапревиром в качестве фармакокинетического усилителя.

Таким образом, базовая цена новой схемы с отечественным препаратом в составе Нарлапревир + Даклатасвир + Ритонавир составит около 500000 рублей. В ходе торгов цена может снижаться.

Из материала не очевидно, для каких генотипов применяется схема Нарлапревир + Даклатасвир, однако, если ориентироваться на сведения реестра, то можно сделать вывод, что данная схема применяется для генотипа 1b.

В настоящее время на рынке РФ зарегистрированы и доступны следующие основные схемы для лечения вирусного гепатита С, включающие только противовирусные препараты прямого действия (ПППД), т.е. без интерферона.

• Софосбувир + Даклатасвир, все генотипы (1-6), входит в ЖНВЛП. Стоимость по зарегистрированным ценам – около 582000 рублей (12 недель).
• Глекапревир + Пибрентасвир, все генотипы (1-6), не входит в ЖНВЛП. Стоимость (согласно мониторингу первых аукционов, цена не зарегистрирована) – около 674000 рублей за курс 8 недель, текущая цена может быть ниже.
• Дасабувир/ Омбитасвир/ Паритапревир/ Ритонавир, генотип 1, входит в ЖНВЛП. Стоимость по зарегистрированным ценам – около 525000 за курс 12 недель и около 350 тысяч рублей за курс 8 недель (8 недель допускается для лечения генотипа 1b с фиброзом F0-F2).

Примечание: перечень не является исчерпывающим, так как не учитывает все допустимые сочетания ПППД, и включает только основные схемы, упоминающиеся в международных рекомендациях.

Таким образом, цена схемы Нарлапревир + Даклатасвир несколько ниже цен на пангенотипичные схемы, но сопоставима с ценой на схему Дасабувир/ Омбитасвир/ Паритапревир/ Ритонавир для лечения генотипа 1, если взять продолжительность 12 недель, и существенно выше ее, если взять допускаемую для 1b генотипа продолжительность 8 недель.

В мире более 150 миллионов человек хрониче­ски инфицированы РНК-содержащим вирусом гепатита C (ВГС) [1, 2]. Более чем в 80% случаев болезнь переходит в хроническую форму и приводит к развитию цирроза [2]. Хронический гепатит С (ХГС) служит основной причиной развития гепатоцеллюлярной карциномы в мире и основным показанием к трансплантации печени в развитых странах [1, 3]. Показатели заболеваемости и смертности, связанные с ВГС, остаются высокими, ежегодно до 700 000 че­ловек погибают от неблагоприятных исходов этого заболевания [4]. В России расчетное число пациен­тов с инфекцией ВГС составляет около 2 миллионов человек [1].На большинстве территорий Российской Федерации доминирует 1b генотип вирусного гепа­тита С, при этом наиболее высокие показатели забо­леваемости ХГС отмечаются у лиц трудоспособного возраста [1]. Через 20–30 лет после инфицирования более чем у 30% пациентов с ХГС развивается цирроз печени [1]. По официальным данным в 2012 году на территории РФ было выявлено 55 900 новых случаев ХГС, в 2011 году лечение получили 5500 больных [1, 5]. Своевременная и успешная терапия ХГС снижает риск развития тяжелых осложнений. Так, по результатам ретроспективного исследования достижение устой­чивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с ХГС приводило к снижению смертности в течение 5 лет на 62–84%, снижению риска развития ГЦК на 68–79%, при этом потребность в трансплантации печени снижалась на 90% [6].

Появление прямых противовирусных агентов кардинальным образом изменило взгляд на лечение ХГС: подавляющее большинство пациентов при их применении достигают УВО. Первыми среди прямых антивирусных агентов в клинической практике стали применяться ингибиторы NS3-протеазы. В настоящее время хорошо изучен профиль их безопасности, а также эффективность при их применении как в интерферон-содержащих, так и в безинтерфероновых схемах [7].

В мае 2016 зарегистрирован первый российский таблетированный препарат для лечения ХГС – Нарлапревир. Нарлапревир является мощным ингибитором протеазы второй волны. Воздействуя на NS3 сериновую протеазу вируса, нарлапревир предотвращает репликацию вируса в инфицированных клетках хозяина. Для лечения ХГС нарлапревир применяется совместно с хорошо изученным ингибитором изо-фермента CYP3A4 ритонавиром, который приводит к увеличению концентрации нарлапревира, что позволяет применять более удобный режим дози­рования – один раз в день. Следует отметить, что по ингибирующему действию на ВГС in vitro нарлапревир превосходит препараты первого поколения (боцепревир и телапревир) в 10 раз. Нарлапревир практи­чески не связывается с человеческими протеазам 8. Препарат успешно прошел обширную программу доклинических и клинических исследований в Науч­но-исследовательском институте Шеринг-Плау (США) и в целом ряде клинических центров Европы, США и России. В 2014–2016 гг было проведено масштаб­ное исследование третьей фазы PIONEER для оценки эффективности и безопасности препарата нарлапре-вир у пациентов с 1 генотипом ХГС, не получавших ранее лечения пегилированными интерферонами (ПЭГ-ИФН) и рибавирином, или с неэффективностью данной предшествовавшей терапии. В исследовании приняли участие двадцать ведущих российских цент­ров по лечению вирусных гепатитов и было включено 420 больных ХГС: 272 (64,8%) первичных пациентов и 148 (35,2%) пациентов, ранее не ответивших на стандартную «двойную» терапию пегилированным интерфероном и рибавирином. Рандомизация па­циентов осуществлялась в соотношении 2:1 в одну из двух групп лечения: 282 (67,1%) пациента получали нарлапревир/ритонавир (HВР/РТВ) в дополнение ПЭГ-ИФН и рибавирину и 138 (32,9%) пациентов получали «двойную» терапию. Основные демогра­фические характеристики пациентов, получавших стандартную терапию и терапию с добавлением HВР/ РТВ, были сходными. Полученные результаты показа­ли, что УВО-24 (устойчивый вирусологический ответ через 24 недели после окончания лечения) в полной анализируемой популяции пациентов в группе HВР/ РТВ достигался у 89,1% (163/183) первичных и у 69,7% (69/99) ранее леченных пациентов, при этом у пациентов с рецидивом на «двойной» терапии УВО составлял 86,5% (32/37). Доля пациентов с УВО в обеих когортах была достоверно выше среди полу­чавших HВР/РТВ в дополнение к стандартной терапии по сравнению с пациентами контрольной группы, т.е. получавшими только «двойную» стандартную терапию (p<0,001). Так, в контрольной группе частота УВО-24 отмечалась у первичных и ранее леченных пациен­тов в 59,6% (53/89) и 24,5% (12/49), соответственно. Следует также отметить быстрое снижение ви­русной нагрузки у пациентов, получавших лечение HВР/РТВ. Так, уровень РНК ВГС через 2 недели лечения у этих пациентов снизился в среднем на 5,3 log10, через 4 недели терапии — на 5,9 log10, в то время как в контрольной группе снижение вирус­ной нагрузки составило через 2 и 4 недели терапии 1,5 log10 и 2,5 log10, соответственно. Любопытные дан­ные получены при анализе частоты достижения УВО в зависимости от стадии фиброза. Так, у первичных пациентов, получавших терапию с HВР/РТВ, при ис­ходной степени фиброза печени F0–F2 (по METAVIR) частота УВО составила 90,8% (148/163) и 75% (15/20) при степени фиброза F3. У ранее леченных больных, получавших терапию с HВР/РТВ, частота достижения УВО составляла 72,6% (61/84) при фиброзе F0-F2 и 53,3% (8/15) при фиброзе F3, соответственно. У первичных пациентов вирусологический прорыв имел место у 2,2%, получавших лечение с HВР/ РТВ, у 6,7 % пациентов при проведении «двойной» терапии. Среди пациентов с неудачей предыдущего лечения доля вирусологических прорывов на терапии c HВР/РТВ составила 11.1%, в группе контроля – 16.3 %, соответственно. При оценке профиля безопасности было отмечено, что частота нежелательных явлений (НЯ), отмеченных в исследовании, практически не отличалась от уже известных НЯ, зарегистрирован­ных при стандартной противовирусной терапии ХГС. У 7 пациентов, в основной группе были зарегистри­рованы серьезные НЯ, но не связанные с приемом исследуемых препаратов и не повлекшие отмену терапии. Частота развития анемии была несколько выше в группе пациентов, получавших терапию с HВР/ РТВ, по сравнению с контрольной группой (18,1% и 15,9%, соответственно, р=0,681). Частота развития нейтропении была практически одинаковой в обеих группах (21,6% и 21,0%, соответственно).

Содержание

Русское название

Нарлапревир

Латинское название вещества Нарлапревир

Narlaprevirum (род. Narlapreviri)

Брутто-формула

C36H61N5O7S

Фармакологическая группа вещества Нарлапревир

• Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Нарлапревир

Противовирусное средство.

Фармакология

Фармакологическое действие — противовирусное.

Фармакодинамика

Механизм действия

Нарлапревир является сильным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki=0,7; 3; 7 и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа lb показатели нарлапревира IC50 и IC90 (концентрация, вызывающая 90% ингибирование) составляют 20 и 40 нМ соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне lb увеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследований репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С. Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki=12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90=940 нМ), V170A (Ki=30 нМ, IC50=300 нМ, IC90=900 нМ) и Т54А (Ki=40 нМ, IC50=400 нМ, IC90=700 нМ). Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (т.е. зависимость мультипликативная, а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Фармакокинетика

Всасывание

После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300–1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения Тmах нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 до 4,5 ч. Значения Сmах, Cmin и AUC, количественно отражающие концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально повышению дозы нарлапревира.
Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, т.к. при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Сmах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5 до 91,4%) и характеризуется большим Vd, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Метаболизм

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом CYP3А4 цитохрома Р450. Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения — один раз в день.

Выведение

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14С-нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1%), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14%) в выведение нарлапревира. Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает T1/2 нарлапревира.

Применение вещества Нарлапревир

Лечение хронического вирусного гепатита С, вызванного вирусом генотипа 1, у пациентов старше 18 лет с компенсированным поражением печени, в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, ранее не получавших противовирусную терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином, или у которых предшествующее двухкомпонентное лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином было неэффективным.

Нарлапревир нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к нарлапревиру; тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 клеток/мкл); печеночная недостаточность; предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению нарлапревира в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением нарлапревира); беременность или период кормления грудью (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют); соответствующие противопоказания к применению ритонавира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, т.к. нарлапревир следует применять только в комбинации с этими препаратами.

Ограничения к применению

Совместный прием с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз нарлапревира (300 мг/сут) в комбинации с ритонавиром (100 мг/сут) не приводит к значимому удлинению интервала QTс. При назначении нарлапревира в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT.

Нейтропения, анемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Комбинация нарлапревира с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания. Нарлапревир в исследованиях in vivo не продемонстрировал эмбрио- и фетотоксичность, однако отмечались признаки токсичности для организма матери.

Женщинам, получающим лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предупреждения беременности. Во время терапии женщины и мужчины детородного возраста должны использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Побочные действия вещества Нарлапревир

Ниже представлены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения нарлапревиром в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений); часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — фарингит, герпес-вирусная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто — гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: нечасто — расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, дисгевзия; нечасто — сонливость, головокружение.

Со стороны органа зрения: нечасто — глазная боль.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — тахипноэ.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея; нечасто — боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулезная, макулярная); нечасто — ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия; нечасто — боль в спине, боль в конечности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гемоглобинурия, протеинурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — бартолинит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — астения; часто — гриппоподобное состояние, озноб, пирексия, утомляемость, боль; нечасто — гипертермия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня Hb; часто — снижение массы тела, повышение температуры тела, повышение активности ГГТ, снижение количества тромбоцитов; нечасто — снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, повышение активности АСТ, повышение активности ЩФ в крови, повышение АД, повышение уровня триглицеридов в крови.

Взаимодействие

Нарлапревир является субстратом и слабым ингибитором изофермента CYP3A4, кроме того, ритонавир, обязательный компонент терапии с применением нарлапревира, является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому при применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами, ингибиторами и/или индукторами изофермента CYP3A4, возможно изменение концентрации как нарлапревира и ритонавира, так и сопутствующих препаратов.

Было показано, что прием нарлапревира в терапевтических дозах в комбинации с ритонавиром не приводит к удлинению скорректированного интервала QT (QTcF). Однако в дозах, многократно превышающих терапевтическую, нарлапревир в комбинации с ритонавиром может удлинять интервал QTcF. Поэтому нарлапревир следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Передозировка

Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней. При этом явления токсичности не наблюдались. Данные по передозировке нарлапревира отсутствуют.

Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Нарлапревир

Не допускается применение нарлапревира в качестве монотерапии (см. «Показания», «Способ применения и дозы»). Нарлапревир следует назначать только в сочетании с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Во время всего периода лечения рекомендуется контролировать показатели общего и биохимического анализа крови, а также уровень вирусной нагрузки.

Отмена терапии. Комбинированное лечение рекомендуется полностью прекратить в следующих случаях:

— при развитии вирусологического прорыва (увеличение уровня РНК вируса гепатита С на ≥1 lg 10 выше низшего уровня или определяемый уровень РНК вируса гепатита С во время лечения после первоначального падения ниже предела обнаружения);

— при сывороточном уровне РНК вируса гепатита С >100 МЕ/мл на 12-й нед лечения, свидетельствующем о недостаточной эффективности лечения и малой вероятности достижения стойкого вирусологического ответа;

— при наступлении беременности пациентки, получающей лечение нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином;

— при развитии декомпенсированного заболевания печени (цирроз печени класса В или С по классификации Чайлд-Пью).

Коррекция дозы или приостановление терапии. Снижение дозы нарлапревира и/или ритонавира во время терапии не допускается. В случае отмены терапии нарлапревиром по причине развития нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии нарлапревиром не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином, и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Снижение Hb ниже нормы отмечалось на 8–12 нед лечения у большей доли пациентов, получавших нарлапревир и ритонавир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в сравнении с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В начале терапии нарлапревиром и ритонавиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином чаще отмечалось снижение абсолютного числа лейкоцитов ниже нормы по сравнению с пациентами, получавшими только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Однако после 4-й нед группы лечения по этому показателю не различались.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами, механизмами. В настоящее время не были выявлены какие-либо эффекты нарлапревира, влияющие на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований влияния нарлапревира на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Из-за возможности появления утомляемости или сонливости на фоне комбинированной терапии нарлапревиром, ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином не рекомендуется управлять автомобилем и/или сложной техникой.

Торговые названия