Ротавирусная кишечная инфекция патогенез

Вирусные диареи — группа острых инфекционных болезней, вызываемых различными вирусами, преимущественно с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Характеризуются синдромом гастроэнтерита; умеренной интоксикацией и доброкачественным течением болезни. 

Вирусные диареи относятся к широко распространенным инфекционным заболеваниям, особенно в детском возрасте. Заболеваемость может приобретать эпидемический характер. 

В настоящее время установлено, что вирусные диареи вызываются ротавирусами, вирусом Норволк, астровирусами, кальцивирусами, аденовирусами, эцтеровирусами Коксаки и ЕСНО, коронавирусами.

Ротавирусная инфекция — острая антропонозная инфекционная болезнь с фекально-оральным механизмом передачи возбудителя. Характеризуется картиной гастроэнтерита, умеренной интоксикацией и катаральнымй явлениями верхних дыхательных путей. 

История и распространение

Впервые вирусные частицы круглой формы в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки ребенка, больного гастроэнтеритом, обнаружили Р.Бишоп и соавт. в 1973 г. В 1979 г. ВОЗ утвердила новый род патогенных вирусов — Rotavirus (от лат. rota — колесо). 

Ротавирусная инфекция широко распространена во всем мире, особенно в развивающихся странах, где на ее долю приходится до 50 % острых гастроэнтеритов. Несмотря на доброкачественное в целом течение, она может быть причиной летальных исходов. По оценкам ВОЗ, от нее ежегодно умирают от 1 до 3 млн детей. 

Этиология

Ротавирусы относятся к семейству реавирусов, содержат РНК, вирусные частицы имеют диаметр 65—75 нм, двуслойную пептидную оболочку. По антигенной структуре выделяют несколько сероваров, имеющих различное распространение в регионах мира. Ротавирусы устойчивы в окружающей среде и на различных объектах сохраняются 10—30 дней, в фекалиях — до 7 мес. 

Эпидемиология

Основным источником возбудителя являются больные. Роль вирусоносителей менее значительна. В первые дни болезни в фекалиях больного содержится огромное количество вирусных частиц — до 10¹¹ в 1 г. После 5-го дня количество вируса быстро снижается. Общая продолжительность выделения вируса не превышает 1 мес, вирусоносительство без клинических проявлений длится несколько месяцев. 

Возбудитель передается фекально-оральным путем. Наиболее важный фактор передачи — вода. Особенно опасно заражение систем водоснабжения. При этом возможно возникновение крупных эпидемий болезни. Из пищевых продуктов самым частым фактором передачи являются молоко и молочные продукты. Контактно-бытовой путь реализуется в результате интенсивной контаминации вирусом различных предметов в окружении больного. Чаще всего этот путь наблюдают в семьях, коллективах (школы, интернаты, общежития, родильные дома, больницы, детские сады). 

Восприимчивость к ротавирусам высокая, во время вспышек заболевают до 70 % неиммунного населения, но обычно большая часть больных с легким течением болезни не регистрируется. Болеют преимущественно дети от 6 мес до 4 лет. Почти у 90 % детей старших возрастных групп в крови обнаруживают антитела, что свидетельствует о перенесенной инфекции и широком распространении болезни. Продолжительность иммунитета не установлена, но возможны повторные заболевания особенно в старших возрастных группах. 

В странах с умеренным климатом болезнь имеет зимне-весеннюю сезонность. 

Патогенез ротавирусной инфекции

Вирус попадает в организм через рот, уже через 30 мин внедряется в апикальные клетки стой оболочки тонкой кишки. Репликация вируса в течение 1—3 сут приводит к дистрофическим изменениям, частичному слущиванию энтероцитов и нарушению их функций. Снижается синтез пищеварительных ферментов, нарушаются процессы переваривания и всасывания пищи, усиливается моторно-эвакуаторная деятельность кишечника. 

Накопление в просвете кишки осмотически активных веществ способствует увеличению объема жидкого содержимого кишки, которое ускоренно переходит, в толстую кишку, где происходит расщепление непереваренных углеводов с дополнительным образованием органических кислот, которые еще больше увеличивают осмолярность и препятствуют реабсорбции жидкости. В результате развивается диарея — основной симптом болезни. Потеря жидкости приводит к обезвоживанию различной степени.

Выздоровление связывают с замещением пораженных энтероцитов молодыми клетками, не имеющими рецепторов к вирусу. Определенное значение имеет и формирование специфического иммунитета. В крови рано появляются lgM-антитела, а lgG-антитела — на 2—3-й неделе и сохраняются до 40 нед. По-видимому, определенную роль играют и факторы местного иммунитета. Редкость заболевания детей до 6 мес, особенно находящихся на грудном кормлении, связана с наличием пассивного иммунитета. 

Патоморфология изучена преимущественно при исследовании биоптатов слизистой оболочки пищеварительного тракта. В тонкой кишке и желудке обнаруживают картину поверхностного серозного воспаления с инфильтрацией слизистой оболочки лимфоидными и плазматическими клетками. Характерны утолщение и атрофия ворсинок толстой кишки. При электронной микроскопии в эпителиоцитах выявляются вирусные частицы. Через 4 нед морфологических изменений в биоптатах нет. Редкие летальные исходы обусловлены обезвоживанием или связаны с сопутствующей патологией. 

Клиническая картина

Инкубационный период от 15 ч до 7 сут, чаще 1—2 сут. По тяжести течения различают легкую, среднетяжелую и тяжелую формы. В типичных случаях болезнь начинается остро, бурно. Появляются схваткообразные боли преимущественно в средней части живота, громкое урчание, жидкий стул, у 50 % больных рвота. Эти симптомы сочетаются с лихорадкой, интоксикацией и катаральными явлениями. Максимального развития симптомы болезни достигают через 12—24 ч, общая продолжительность болезни от 3—4 до 8— 10 дней в зависимости от тяжести. 

Водянистая диарея — наиболее постоянный симптом болезни. Позывы на дефекацию появляются внезапно и имеют императивный характер, часто сопровождаются болью и урчанием в животе. Ложных позывов не наблюдается. Испражнения водянистые, обильные, пенистые, желтого или желто-зеленого цвета с резким кислым запахом; иногда мутновато-белые, по виду напоминающие испражнения при холере. Частота стула от 2-3 до 15 раз и более в сутки. 

Рвота появляется в 1-й день болезни, одновременно или несколько раньше поноса, наблюдается при среднетяжелом и тяжелом течении, повторяется 3—4 раза и к концу 1-го дня прекращается. В легких случаях обычно бывает лишь тошнота. Боли в животе отмечаются у части больных, обычно не интенсивные, разлитые. Аппетит снижен или отсутствует. Симптомы интоксикации, выраженные с первых дней болезни, проявляются резкой мышечной слабостью, адинамией, у некоторых больных головной болью и головокружением. Лихорадку чаще наблюдают у детей, она длится 2—3 дня, обычно температура тела не превышает 38 °С, но в тяжелых случаях может достигнуть 39—40 °С. 

Примерно у 30 % больных с 1-го дня болезни имеются катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей (ринит, фарингит). При осмотре выявляют обложенность языка, гиперемию и зернистость мягкого неба и небных дужек, умеренную болезненность и вздутие живота. 

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы обусловлены обезвоживанием. Картина крови малохарактерна. В тяжелых случаях отмечаются преходящая протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия. 

Описанная картина соответствует среднетяжелой форме болезни. При легком течении частота стула не превышает 3—4-раза в сутки, испражнения могут быть кашицеобразными. Рвота не наблюдается, признаки обезвоживания отсутствуют, интоксикация выражена слабо, температура тела нормальная. Болезнь разрешается в течение 3—4 дней. 

Для тяжелой формы характерно бурное начало болезни, почти одновременное появление диареи, рвоты, лихорадки и интоксикации. Основные критерии тяжести — частый стул до 15 раз и более в сутки, появление на 2—3-й день признаков обезвоживания, высокая лихорадка в течение 2—4 дней, продолжительность болезни до 10 сут.

Диагноз и дифференциальный диагноз ротавирусной инфекции

Во время вспышек в типичных случаях диагноз устанавливают на основании клинико-эпидемиологических данных. При спорадической заболеваемости, а также в наиболее частых легких случаях болезни в связи со сходством с другими диарейными болезнями необходимо лабораторное подтверждение диагноза. Для обнаружения вируса используют электронную микроскопию суспензии фекалий, взятых не позднее 3-го дня болезни. 

Возможно также обнаружение антигена возбудителя в фильтрате фекалий при помощи РСК, ИФА, РИФ и других методов. Для ретроспективной диагностики применяют серологические реакции (РН, РТГА, ИФА и др.). Исследуют парные сыворотки, первую берут в остром периоде болезни, вторую — через 10—14 дней. Диагностическое значение имеет возрастание в 4 раза титров специфических антител. Хорошие результаты дает выявление специфической вирусной РНК в фильтрате фекалий методом ПЦР. 

Дифференциальный диагноз проводят с другими диарейными инфекционными болезнями бактериальной, протозойной и вирусной этиологии, протекающими с синдромом гастроэнтерита. Наибольшее значение имеет дифференциальная диагностика с холерой, пищевыми токсикоинфекциями, сальмонеллезом, эшерихиозом и гастроэнтеритическим вариантом дизентерии. Важными отличиями холеры являются отсутствие болевого синдрома, лихорадки и катаральных явлений, а также эпидемиологические данные. При малейшем подозрении на холеру необходимы лабораторные исследования. Дифференциальная диагностика с другими вирусными диареями возможна только на основании результатов лабораторных исследований в связи с большим клиническим сходством. 

Лечение ротавирусной инфекции

Больных госпитализируют по клиническим показаниям при наличии выраженных признаков обезвоживания, а также по эпидемиологическим показаниям. Основная масса больных лечатся на дому. Лечение проводят по следующим направлениям: регидратация, дезинтоксикация, диетотерапия и применение ферментных препаратов.

Как правило, пероральную регидратацию проводят препаратами «Регидрон», «Цитроглюкосолан», в детской практике — «Детский лекарь», в тяжелых случаях внутривенно вводят водно-электролитные растворы в объемах, соответствующих степени обезвоживания. С целью дезинтоксикации в отдельных случаях после восполнения потерь жидкости применяют коллоидные растворы (гемодез, реополиглюкин). При задержке нормализации стула у пациентов с сопутствующими болезнями пищеварительного тракта назначают ферментные препараты (панзинорм, панзинорм форте, энзистал, трифермент и др.), а также антидиарейные средства (имодиум, неоинтестопан). 

Назначают стол № 4 до нормализации стула. 

Прогноз обычно благоприятный, однако описаны и тяжело протекающие вспышки, особенно в странах с тропическим климатом. Летальность при них может достигать 4 %. 

Профилактика

Опубликовал Константин Моканов

Комментарии

ЖУРНАЛ «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»

Опубликовано в журнале:
ПРАКТИКА ПЕДИАТРА. Декабрь, 2008

О.В. Тихомирова, профессор, ведущий научный сотрудник, руководитель отдела кишечных инфекций ФГУ «НИИ детских инфекций» Росздрава (г. Санкт-Петербург), д-р мед. наук

По оценкам экспертов ВОЗ, практически каждый ребенок в течение первых пяти лет жизни переносит ротавирусный гастроэнтерит, независимо от расы и социально-экономического статуса. Ежегодно ротавирусы вызывают в мире более 137 млн случаев острого гастроэнтерита, из которых до 592 000 заканчивается летально. В России в настоящее время заболеваемость ротавирусной инфекцией постоянно растет, что обусловлено как увеличением случаев инфицированности, так и улучшением диагностики данной патологии.

Возбудителем ротавирусного гастроэнтерита у человека является вирус, входящий в обширный род Rotavirus семейства Reoviridae. Род включает большое количество сходных по морфологии и антигенной структуре вирусов. На современном этапе выделяют семь серогрупп ротавирусов (А, В, С, D, E, F, G), которые объединяют большое число серотипов. Групповые и подгрупповые свойства ротавирусов определяются основным компонентом внутреннего капсида — VP 6. Белки наружного капсида VP4(P — чувствительный к протеиназе) и VP7 (G — гликопротеин) определяют процесс проникновения вируса в клетку, а также клеточный тропизм и вирулентность ротавирусов. Самой многочисленной является серогруппа А, к ней относится большинство ротавирусов человека. Повсеместно распространены только четыре серотипа группы А — P8G1, P8G3, P8G4, P4G2 — которые чаще всего вызывают развитие ротавирусной диареи. Вирусные частицы имеют диаметр от 65 до 75 нм; вирус хорошо идентифицируется при тенеконтрастной электронной микроскопии. Вирион состоит из ядра, включающего в себя геном, представленный двунитчатой РНК, состоящей из 11 сегментов, окруженный двумя слоями белковых оболочек. При проникновении контрастирующего вещества в вирион выявляется электронно-плотный центр диаметром 38-40 нм, который представляет собой так называемую сердцевину, окруженную электронно-прозрачным слоем. Внешний вид вирусных частиц напоминает колесо с широкой ступицей, короткими спицами и четко очерченным ободом, поэтому их и стали называть ротавирусами (от лат. rota — колесо). Вирус высокоустойчив во внешней среде, при замораживании вирус сохраняет многомесячную жизнеспособность, при кипячении быстро погибает.

Эпидемиология. Общепризнанно, что источником инфекции является только человек (больной манифестной формой или вирусовыделитель), в фекалиях содержится огромное количество вирусов (до 1010-1011 вирусных частиц в 1 г). Ротавирусы млекопитающих и птиц в естественных условиях для человека не патогенны. Фекально-оральный механизм передачи реализуется пищевым (молоко, молочные продукты, заменители грудного молока), водным и контактно-бытовым путями. Дискутируется возможность аэрозольного пути передачи. Ротавирусная инфекция (РВИ) может протекать в виде спорадических случаев, групповых заболеваний и массовых вспышек. Спорадические заболевания регистрируются в течение всего года, однако большинство больных выявляется в зимне-весенний период, в отличие от летне-осеннего, характерного для других кишечных инфекций. По нашим данным, 63,9% случаев ротавирусного гастроэнтерита приходилось на зимне-весенний период, 25,8% регистрировались осенью и 10,3% — летом.

Естественная восприимчивость к РВИ очень высокая. Наибольшее число заболевших отмечается среди детей в возрасте от 6 до 18 месяцев, и в первую очередь находящихся на искусственном вскармливании. По нашим наблюдениям дети младше 3 лет составляют 70-80% заболевших. Инфекция регистрируется также и у новорожденных, но не всегда сопровождается у них клиническими проявлениями. Иммунитет после перенесенной инфекции непродолжительный и сероспецифичный.

Патогенез. В последние годы большое внимание уделяется изучению патогенеза РВИ. Установлено, что после попадания ротавирусов в организм в первые сутки он обнаруживается в эпителиоцитах двенадцатиперстной и в верхнем отделе тонкой кишки. Инфицирование ротавирусом зависит от ряда причин: состояния pH желудочного сока (кислая среда губительна для ротавируса), наличия ингибитора трипсина (трипсин является активатором репродукции вируса), количества функционально незрелых энтероцитов. Ротавирусы поражают «зрелый» эпителий микроворсинок, в щеточной каемке которого находятся дисахаридазы, возможно поражение до 2/3 слизистой оболочки тонкой кишки. Проникновение внутрь клетки вызывает повреждение цитоскелета эпителиоцитов и их отторжение. Одновременно ускоряется продвижение эпителиальных клеток от основания крипты к верхушке микроворсинки, появляется пул низкодифференцированных клеток, являющихся функционально незрелыми, что приводит к нарушению выработки дисахаридаз и накоплению избыточного количества негидролизованных углеводов, преимущественно лактозы в просвете кишки. Не всосавшиеся вещества с высокой осмотической активностью, оказавшись в просвете кишки, приводят к нарушению реабсорбции воды, электролитов и развитию водянистой диареи. Поступая в толстую кишку, эти вещества становятся субстратами для ферментации кишечной микрофлорой с образованием большого количества органических кислот, водорода, углекислого газа, воды. Результатом являются повышенное газообразование в кишечнике и снижение рН кишечного содержимого.

В настоящее время большое значение в патогенезе РВИ придается открытию вирусных генов и белков. Были обнаружены гены, которые кодируют структурные (VP3, VP4, VP6, VP7) и неструктурные (NSP1, NSP2, NSP3, NSP4, NSP5) белки. Считается, что белки VP4 и VP7 необходимы для вирусной адсорбции и проникновения в эпителиальные клетки. Белки VP3 и VP7 участвуют в транскрипции вирусной РНК и в возможном исправлении поврежденной вирусной структуры. Доказано, что комбинация VP6 и NSP4 является специфической детерминантой хозяина, то есть определяет морфогенез ротавирусного ответа, а VP7 вызывает основной иммунный ответ со стороны макроорганизма (вируснейтрализация). Появились сообщения о роли NSP4 (одного из неструктурных белков) в развитии ротавирусной диареи: данный белок является специфическим для вируса энтеротоксином, способным вызывать секреторную диарею подобно бактериальным токсинам. Однако в отличие от бактериальных инфекций действие токсинов не приводит к развитию выраженного воспалительного ответа, при РВИ воспалительные изменения в слизистой оболочке кишечника не играют роли в развитии диареи, так как диарея возникает уже при низких уровнях вирусной нагрузки до развития цитопатологических изменений.

Клинические проявления. Инкубационный период РВИ колеблется от 12 часов до 5 дней (чаще 1-2 дня). Клинические проявления характеризуются острым началом, развитием интоксикационного синдрома, симптомов поражения верхних отделов ЖКТ (рвота и диарея) и умеренными катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей. Температурная реакция обычно не превышает 38-39 °С, лихорадка сохраняется 2-4 дня. Отмечаются симптомы интоксикации: слабость, вялость, снижение аппетита, вплоть до развития анорексии и адинамии при тяжелых формах болезни. Одним из первых, а нередко и ведущим признаком РВИ является рвота. Она появляется одновременно с диареей или опережает ее, носит повторный или многократный характер, но сохраняется в пределах 1-2 дней. Поражение ЖКТ протекает по типу гастроэнтерита или реже — энтерита. Фекалии обильные, жидкие, водянистые, желтого цвета, без видимых патологических примесей, иногда имеется небольшое количество прозрачной слизи. В зависимости от тяжести заболевания кратность дефекации колеблется в пределах от 3 до 20 раз в сутки. Продолжительность диареи — 3-7 дней. Болевой абдоминальный синдром появляется с начала болезни. Боли различной степени выраженности, разлитые или локализующиеся в верхней половине живота, могут быть эпизоды схваткообразных болей. Практически в половине случаев отмечается вздутие живота, урчание по ходу кишечника, метеоризм. У детей младшего возраста обычно выявляют умеренные катаральные явления: заложенность носа, покашливание, зернистость задней стенки глотки, гиперемию небных дужек.

По тяжести течения РВИ подразделяется на легкую, среднетяжелую и тяжелую формы. Тяжесть течения в первую очередь обусловлена развитием синдрома дегидратации. Возможны и атипичные (стертая, бессимптомная) формы, а также носительство ротавируса. Такие случаи встречаются, как правило, у недоношенных и новорожденных детей. Вместе с тем при развитии вспышек с массивным инфицированием у них могут развиться тяжелые формы инфекции, протекающие с резким обезвоживанием, быстро приводящим к неблагоприятному исходу. РВИ в большинстве случаев характеризуется циклическим течением с выздоровлением за 5-12 дней. Вирусовыделение обычно продолжается 8-10 дней, но в отдельных случаях сохраняется до 30-60 дней.

Диагностика. Для подтверждения РВИ используются вирусологические, молекулярно-генетические, серологические методы. Материалом для исследования служат фекалии, рвотные массы, сыворотка крови. Исследования, направленные на обнаружение вируса или вирусных антигенов, желательно проводить в 14-е сутки болезни. Существуют экспресс-тесты для выявления антигенаротавируса в фекалиях на основе иммунохроматографического метода (рота-тест). Для обнаружения генетического материала ротавируса в фекалиях все более широко применяется метод диагностики с помощью ПЦР. В специализированных лабораториях хорошие результаты получены при морфологической идентификации ротавируса с помощью электронной или иммунной микроскопии, или электрофореза в полиакриламидном геле. Наиболее распространенным способом диагностики является обнаружение антигенов ротавируса в фекалиях с помощью ИФА, для этих целей также может использоваться реакция латекс-агглютинации, реакция иммунофлюоресценции, реакция твердофазной коаагглютинации, реакция преципитации. Серологическая диагностика РВИ имеет вспомогательное значение.

Терапия. Основой лечебных мероприятий при ротавирусном гастроэнтерите является патогенетическая терапия. Она включает диетотерапию, оральную регидратацию, инфузионную и дезинтоксикационную терапию. Используются энтеросорбенты (Смекта, Фильтрум-СТИ и др.), пробиотики (Энтерол, Бифиформ, Линекс, Аципол, Ацилакт, Бифидумбактерин форте, Бактисубтил и др.), пребиотики (Дюфалак, Хилак форте), ферменты (панкреатические: Креон, Панцитрат, Панкреатин, Мезим форте; Лактаза). Проводится посиндромная терапия: спазмолитическая, жаропонижающая и т.д.

В настоящее время активно изучается эффективность использования противовирусных препаратов при РВИ. По нашим данным, назначение в острый период заболевания индукторов интерферона (таких как Циклоферон или Анаферон детский) способствует сокращению сроков клинических проявлений РВИ и быстрой санации макроорганизма от вируса. Применение препарата Кипферон оказывает стимулирующее влияние на системный и местный антителогенез, приводит к повышению концентрации интерферонов. В качестве этиотропных средств могут быть использованы Арбидол, Виферон, Комплексный иммуноглобулиновый препарат, Гепон или антиротавирусный иммуноглобулин.

В очаге заболевания проводится комплекс мероприятий, направленных на предупреждение инфекционных заболеваний с фекально-оральным механизмом передачи.

Профилактика. С 1998 года в США у детей с 6-недельного возраста использовалась ротавирусная генноинженерная вакцина RRV-TV, созданная на основе ротавируса штамма макаки-резуса, реассортированного с четырьмя человеческими штаммами. Однако оказалось, что это приводит к повышению частоты инвагинации кишечника (в 1,6 раза), что послужило причиной запрета применения данной вакцины. В настоящее время за рубежом и в нашей стране проходят третью (завершающую) фазу клинические испытания живых аттенуированных вакцин из рекомбинантных штаммов ротавирусов человека и животных для вакцинации детей начиная с 3-месячного возраста.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)