Сероконверсия при хроническом гепатите в
Seroconversion of Hepatitis B Envelope Antigen (HBeAg) by Entecavir in a Child with Chronic Hepatitis B
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3371426/
Инфекция вируса гепатита B (HBV) является глобальной проблемой со здоровьем. Консенсусные рекомендации по лечению хронического HBV у детей не установлены, и показания к противовирусной терапии у взрослых с хронической инфекцией HBV не могут быть применимы к детям. Лекарства, которые являются Управлением по контролю за продуктами и лекарствами, одобренными для лечения детей с HBV, включают интерферон (IFN) -альфу и ламивудин. Неотрицаемая сывороточная дезоксирибонуклеиновая кислота HBV, потеря оболочки оболочки Hepatitis (HBeAg) и сероконверсия HBeAg после 1 года лечения энтекавиром. Также представлен обзор литературы по лечению энтекавиром хронического гепатита В у детей.
Инфекция вируса гепатита B (HBV) является глобальной проблемой здоровья, которая может вызвать острый гепатит, острую печеночную недостаточность, хронический гепатит, цирроз печени и рак печени. [1] Годовой темп прогрессирования цирроза у пациентов с хроническим ВГВ составляет 0,4-14,2%, а для смерти — 4-10%. [2] Установленный риск прогрессирования заболевания печени среди пациентов с продолжающейся вирусной репликацией подчеркивает необходимость оптимизации доступных терапевтических стратегий на основе вирусов для инфицированных людей.
Лечение хронического HBV следует рассматривать у детей в возрасте от 2 до 17 лет, которые являются поверхностно-активным гепатитом B (HBsAg), более чем на 6 месяцев с постоянным повышением уровней аланиновой трансаминазы (ALT)> 2 × Верхний предел нормы (ULN) и доказательства активной вирусной репликации (положительный антиген вируса гепатита В (HBeAg), уровень дезоксирибонуклеиновой кислоты HBV (ДНК)> 105 копий / мл или 20 000 МЕ / мл в сыворотке) более 3 месяцев [3].
Лекарства, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения детей с хронической инфекцией HBV, включают интерферон (IFN) -альфу, ламивудин и совсем недавно адефовир.
Энтекавир (Baraclude®), карбоциклический аналог ингибирует репликацию HBV на трех разных стадиях: праймирование ДНК-полимеразы HBV, обратную транскрипцию и синтез HBV-ДНК. [4] Он более эффективен, чем ламивудин для подавления HBV дикого типа, но менее эффективен у взрослых с резистентностью к ламивудину. На основании исследований взрослых энтекавир был одобрен FDA. [4]
10-летний мальчик из Саудовской Аравии представил историю хронического ВГВ с августа 2005 года. Перинатальная история показала, что у его матери был хронический ВГВ и не было лечения. Он был доставлен вагинально на срок после беспрецедентной беременности. Его вес при рождении составил 3,1 кг. Он получил как вакцину HBV, так и иммуноглобулин при рождении. Не было истории лихорадки, изменения аппетита, потери веса или изменения активности. Кроме того, у ребенка не было истории переливания крови или татуировки. Его медицинская история в противном случае была неконфликтной. У пациента были нормальные вехи развития и он не принимал никаких лекарств. Семейная история показала, что у его деда была гепатоцеллюлярная карцинома из-за хронического ВГВ.
В возрасте 6 лет (июль 2007 года) ламивудин 4 мг / кг / день начинался перорально два раза в день. Уровень ДНК HBV для предварительной обработки был более 100 000 МЕ / мл, а его ALT составлял 119 U / L (нормальный диапазон: 5-55 U / L). Пациент был положительным HBsAg, антителом против HBV-антитела, отрицательным HBs-антителом, HBeAg-положительным и отрицательным HBe-антителом. Из-за стойкого повышения в ALT более чем в два раза больше обычного, без улучшения нагрузки на ДНК HBV и без сероконверсии к антителу против HBe, ламивудин прекращают через 6 месяцев. Мутация тирозин-метионин-аспартат-аспартат (YMDD) не проводилась.
Пациент был направлен в наш центр в возрасте 8 лет (январь 2009 г.) для дальнейшего управления. На физическом осмотре у него не было ладонной эритемы или желтухи. Не было кожных высыпаний, гепатоспленомегалии, лимфаденопатии или асцита. Физическое системное обследование в остальном было ничем не примечательным. Лабораторные данные показали нормальный уровень гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Электролиты, исследование коагуляции и уровень лактатдегидрогеназы были нормальными. Тесты функции печени приведены в таблице 1. Вирусный гепатит А, вирусный гепатит С, цитомегаловирус и вирус Эпштейна-Барра были исключены серологически. Сывороточный иммуноглобулин IgG, сывороточные антиспальные антитела и антитела против печени-почки отсутствовали.
Лабораторные тесты
Ультразвук печени показал увеличенную печень без признаков цирроза. Чрескожная биопсия печени продемонстрировала признаки слабого хронического воспалительного инфильтрата в портальных трактах с наличием мягкого межфазного гепатита и некроза клеток. Был отмечен мягкий портальный фиброз, и никакого избытка железа или злокачественности не было видно. Иммуногистохимия продемонстрировала положительный антиген HBs. Биопсия печени показала 2-й класс, этап 1. Сывороточный генотип HBV был D.
Отец пациента отказался от других вариантов лечения, включая сочетание интерферона-альфа и ламивудина. Он согласился с письменным согласием на лечение энтекавиром на основе изучения взрослых. Энтекавир вводили перорально в дозе 0,5 мг (0,015 мг / кг), назначаемой один раз в день. Результаты лабораторных исследований до и после лечения суммированы в таблице 1. Во время курса лечения анализы печени, профили свертывания крови, маркеры гепатита В и сывороточная ДНК HBV контролировались через 4, 8, 12, 24, 48 недель, в то время как он был на терапию энтекавиром 0,5 мг / сут. Результаты лабораторных исследований и маркеры гепатита В контролировались через 72- и 96-недельные интервалы, пока он не находился на лечении. У него были необнаруживаемые уровни ДНК HBV в сыворотке крови и сероконверсия HBeAg через 12 недель. Он закончил 1 курс энтекавира. Через 6 и 12 месяцев после лечения он поддерживал необнаруживаемые уровни ДНК HBV в сыворотке и сероконверсию HBeAg. Отец пациента отказался повторять биопсию печени. Пациент контролировался на любые побочные эффекты энтекарвира. Не было отмечено никаких симптомов или биохимических нарушений. Рост ребенка был нормальным. В настоящее время он остается бессимптомным и все еще контролируется в педиатрической клинике гастроэнтерологии ежемесячно для необнаруживаемой сывороточной ДНК HBV и сероконверсии HBeAg.
Инфекция HBV считается хронической, когда она сохраняется более 6 месяцев. Риск хронической инфекции HBV обратно пропорционален возрасту, при этом хроническая инфекция развивается примерно у 90% инфицированных детей, 30% детей в возрасте до 5 лет и менее 5% у всех других лиц. [1]
Оптимальной целью противовирусной терапии для хронической инфекции HBV является искоренение HBV. Однако из-за ограниченного влияния доступных методов лечения на элиминирование HBV целью текущей антивирусной терапии является сокращение вирусной репликации, минимизация повреждения печени и связанных с ней последствий у детей и снижение инфекционности [5].
Консенсусные рекомендации по лечению хронического гепатита В у детей не установлены, и показания к противовирусной терапии у взрослых с хронической инфекцией ВГВ могут быть неприменимы к детям [5]. Лечение детского хронического HBV следует рассматривать у детей в возрасте от 2 до 17 лет, которые являются HBsAg серопозитивными более 6 месяцев с постоянным повышением уровней ALT> × 2 ULN и свидетельством активной репликации вируса (положительные уровни ДНК HBeAg, HBV > 105 копий / мл или 20 000 МЕ / мл в сыворотке) более 3 месяцев [3].
Лекарства, которые являются Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), одобренными для лечения детей с HBV, включают IFN-альфа, ламивудин и последний адефовир.
Ламивудин — это устный нуклеозидный аналог. Наиболее значительным ограничением ламивудина является развитие резистентности к вирусу при длительном применении. HBV может приобретать резистентность к ламивудину из-за специфической мутации HBV (мутация YMDD) в гене полимеразы [67]. К сожалению, исследование этой мутации YMDD не было выполнено у нашего пациента.
Энтекавир более эффективен, чем ламивудин в подавлении дикого типа HBV, но он менее эффективен у взрослых с резистентностью к ламивудину [4]. Вирусная устойчивость к энтекавиру встречается редко. [4]
Мы решили лечить нашего пациента энтекавиром по следующим причинам: пожилой возраст, положительный HBsAg и HBeAg, повышенная ДНК HBV, степень некровоспалительной активности и фиброз в биопсии печени, иммунологическая активность, отраженная в его повышении ALT, история лечения ламивудиновой недостаточности, отсутствие сосуществования других заболеваний печени или хронических заболеваний и отказ отца начать другие варианты лечения, включая комбинацию (IFN) -альфа и ламивудина.
Рекомендуемая устная суточная доза энтекавира у пациентов в возрасте 16 лет и старше с клиренсом креатинина 50 мл / мин составляет 0,5 мг для пациентов, наивных для терапии нуклеозидом и 1 мг для пациентов, резистентных к ламивудину. Как и другие пероральные противовирусные средства для гепатита В, дозировка должна быть скорректирована вниз для пациентов с нарушениями функции почек.
Мы выбираем дозу энтекавира в дозе 0,5 мг (0,015 мг / кг / день), поскольку она близка к дозе для взрослых, а также основана на дозировании, используемом в клиническом исследовании, которое проводится для оценки энтекавира у педиатрических пациентов с хронической инфекцией HBV ( https://clinicaltrials.gov/show/NCT00423891).
Наше наблюдение у ребенка [Таблица 1] указывает на то, что нормализация ALT произошла через 4 недели, снижение нагрузки на ДНК HBV наблюдалось через 8 недель и необнаружимую ДНК HBV через 12 недель. Потери HBeAg и сероконверсия HBeAg наблюдались через 48 недель; однако HBsAg не был устранен у нашего пациента.
Данные Dienstag et al., [8], взятые вместе с наблюдением у нашего пациента, свидетельствуют о том, что нормализация ALT, потеря HBeAg (сероконверсия) и снижение уровня ДНК HBV в сыворотке указывают на эффективность лечения энтекавиром.
Данные Chang et al., [9], взятые вместе с наблюдением у нашего пациента, показывают, что оптимальная продолжительность лечения энтекавиром составляет около 48 недель. В процессе регистрации энтекавира длительность сероконверсии HBeAg составляла приблизительно 70% среди пациентов с положительным HBeAg, которые достигли сероконверсии HBeAg и которые прекратили терапию энтекавиром через 48 недель. Кроме того, данные Gish et al., [10], взятые вместе с наблюдением у нашего пациента с генотипом D, показывают, что пациенты, инфицированные генотипом А или D HBV, значительно чаще теряют HBsAg после 96 недель лечения энтекавиром. Наш пациент оставался положительным HBsAg после 48 недель лечения энтекавиром, что ставит вопрос о том, потерял ли он HBsAg, если бы терапия была продолжена в течение 96 недель. HBsAg lost не считается маркером лечения HBV, потому что может исчезнуть несколько лет или десятилетий.
Бортолотти и др. [11] сообщили хронически зараженные HBV дети, особенно мальчики, имеют высокий риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, вероятность развития этих осложнений коррелирует с продолжительностью времени для достижения сероконверсии против HBe. Наш пациент, который является мужчиной, добился сероконверсии против HBe, таким образом уменьшая его риск прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
Энтекавир хорошо переносился у нашего пациента и никаких серьезных побочных эффектов не отмечалось, включая миопатию, нефротоксичность и тяжелый лактоацидоз. [912]
Данные Пауловской и др. [13] взятые вместе с наблюдением нашего пациента, показывают, что 24 недели лечения энтекавиром приводят к подавлению ДНК HBV у значительной части детей с предшествующей неэффективной терапией. Однако исследование Pawłowska et al. не было случаев сероконверсии HBeAg в любом из обработанных случаев [13]. У нашего пациента была необнаруживаемая ДНК HBV через 12 недель и сероконверсия HBeAg после 48 недель терапии, что указывает на то, что для детей, как и взрослые, может потребоваться более продолжительная продолжительность лечения.
Мы считаем, что лечение энтекавиром может оказать значительное влияние на здравоохранение благодаря его способности ускорять сероконверсию против HBe, тем самым уменьшая распространение инфекции и развитие серьезных осложнений, связанных с хроническим HBV. Большие клинические испытания рекомендуется сравнить как краткосрочную, так и долгосрочную эффективность и безопасность энтекавира у детей.
Источник поддержки: Nil
Конфликт интересов: не объявлено.
Источник
Хронический гепатит В (ХГВ)
Особенности структуры и репликации вируса гепатита В описаны в главе 3.
Эпидемиология. Примерно 5% населения Земли – это хронические носители HBV. Распространенность этого вируса широко варьирует в различных отделах земного шара и составляет от 8% до 15% на Дальнем, Среднем Востоке и в Африке и только 0,2% — 1% — в Западной Европе и США (рис.4.1). Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV инфекции (~7%). Заболеваемость гепатитом В в России растет: в 1991 г. она составляла 17.9 на 100 тыс. населения, а к 1999 г. увеличилась до 43.5 на 100 тыс. населения. Параллельно увеличивается частота носительства HBV инфекции: с 2.1. на 100 тыс. в 1992 г. до 82.0 на 100 тыс. в 1999г. В эпидемический процесс интенсивно вовлекаются люди молодого возраста (15 — 30 лет), на долю которых приходится около 90% от общего количества заболевших этой инфекцией. Объяснить такой возрастной состав могут доминирующие пути передачи HBV инфекции в настоящее время: внутривенная наркомания и половой путь. В 1999 г. половым путем заразилось 51.5%, при внутривенном введении наркотиков – 30.1% лиц. Молодые люди в возрасте до 30 лет по данным формы Госстатучета №2 составляют 80% умерших от гепатита В. 42% летальных исходов обусловлено одновременным инфицированием HBV, HCV и HDV. Следует отметить, что удельный вес внутрибольничной заболеваемости HBV-инфекцией в структуре общей заболеваемости населения ежегодно снижается: от 34.1% в 1993г. до 3.3% в 1999г.
Рис. 4.1. Географическое распределение хронических носителей HBC-инфекции
Пути передачи HBV и группы риска инфицирования описаны в главе 3.
Риск хронизации острого гепатита В напрямую связан с возрастом пациента в момент инфицирования. У взрослых с нормальной иммунной системой ХГВ развивается менее, чем в 5% случаев. Среди детей, инфицированных в возрасте от 1 до 5 лет, хронический процесс возникает в 30% случаев, для новорожденных эта цифра возрастает до 90%. Приблизительно у 0,1 – 0,5% больных с острым гепатитом В развивается фульминантная печеночная недостаточность, смертность от которой без трансплантации печени составляет 80%.
Течение HBV инфекции. Естественное течение HBV-инфекции определяется взаимоотношениями вируса и иммунного ответа организма. Дополнительное значение имеет возраст пациента в момент его инфицирования. Прогрессированию заболевания могут способствовать пол (см. ниже), употребление алкоголя и сочетание HBV с другими вирусами гепатитов.
В целом, хроническая HBV инфекция разделяется на две фазы: ранняя репликативная фаза с острым процессом в печени и поздняя нерепликативная фаза с ремиссией заболевания (рис. 4.2).
Рис. 4.2. Естественное течение хронической HBV-инфекции
Для детей, инфицированных внутриутробно, выделяют дополнительную фазу — иммунной толерантности, при которой репликация вируса не сопровождается какими-либо симптомами заболевания.
У внутриутробно инфицированных больных первая фаза инфекции характеризуется высоким уровнем репликации HBV (наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови) без клинических признаков болезни, с нормальным уровнем АЛТ и минимальными изменениями при биопсии печени. Это объясняется иммунной толерантностью организма к HBV, причины которой окончательно не известны.
Переход ко второй фазе (иммунного клиренса) у этих больных происходит в возрасте от 15 до 35 лет. Данный процесс сопровождается спонтанным клиренсом HBeAg, средняя частота которого составляет 10% -20% в год (рис. 4.2, б). Иммунный клиренс может протекать бессимптомно, или сопровождаться клиническими признаками ОГВ. Иногда в этот период появляются антитела класса IgM к HBcAg, что может быть причиной неправильной диагностики ОГВ у ранее нераспознанных носителей инфекции. Такие обострения заболевания приблизительно в 2,5% случаев приводят к его декомпенсации или фульминантной печеночной недостаточности. Предполагается, что пусковым фактором иммунного клиренса инфекции является увеличение вирусной нагрузки или изменения в презентации вирусных антигенов иммунокомпетентным клеткам.
Клинические обострения не всегда сопровождаются сероконверсией HBeAg и исчезновением HBV DNA. Недостаточный иммунный ответ в некоторых случаях приводит к прекращению иммунного клиренса инфекции, в результате чего формируется хроническое рецидивирующее заболевание. Повторные эпизоды некровоспалительной активности могут приводить к формированию цирроза печени и повышать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Рецидивирующее течение заболевания чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Причина этого факта не ясна.
Инфицированные во взрослом возрасте пациенты чаще имеют следующий тип течения хронической инфекции (рис. 4.2, а): во время первой репликативной фазы имеются клинические признаки заболевания, повышение уровня АЛТ и наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови; при гистологическом исследовании ткани печени — картина хронического гепатита. Частота спонтанной сероконверсии HBeAg также составляет в среднем 10 – 20% в год. Однако, рецидивы обострений значительно реже сопровождаются сероконвесией HBeAg в anti-HBe.
Во время третьей фазы заболевания у перинатально инфицированных и второй фазы у инфицированных взрослых происходит сероконверсия, т.е. пациенты становятся HBeAg-негативными и у них появляются anti-HBe. В этот период заболевание входит в фазу ремиссии, хотя в сыворотке крови может сохраняться и циркулировать HBsAg. Частота отсроченного клиренса HBsAg в среднем составляет 0,5 – 2% в год.
В целом, при заражении HBV последовательность событий такова: из числа всех инфицированных лиц приблизительно 70% — 80% становятся бессимптомными носителями, у 10 – 30% формируется хронический гепатит; самостоятельное разрешение хронической HBV инфекции также возможно. За 10 – 50 лет существования хронического гепатита у пациента может сформироваться цирроз печени, что служит фоном для развития ГЦК. Риск развития ГЦК составляет, в среднем, 4% в год у больных с ЦП (рис. 4.3).
Рис. 4.3. Течение гепатита B
Клиническая картина. В странах с низкой и средней частотой распространенности HBV инфекции приблизительно 1/3 –1/2 больных ХГВ в прошлом переносят клинически манифестный ОГВ, который постепенно прогрессирует в хроническую форму. Оставшиеся пациенты, а также лица с ХГВ, проживающие в эндемичных для этой инфекции зонах, часто не имеют анамнестических указаний на острую фазу инфекции.
В эндемичных районах основной путь заражения HBV – вертикальный: от инфицированной матери к ребенку. В результате в таких регионах у 9 человек из 10 от всех инфицированных к моменту достижения ими взрослого состояния уже имеется хроническая инфекция.
Специфических симптомов хронической HBV инфекции не существует (табл. 4.1). У большинства больных вообще отсутствуют какие-либо клинические признаки заболевания.
| Острый гепатит В | Хронический гепатит В |
|---|---|
| Утомляемость или гриппоподобный синдром | Симптомы, аналогичные ОГВ |
| Тошнота, эпигастральная боль | Мышечные и суставные боли |
| Диарея | Слабость |
| Кожная сыпь | Симптомы и стигмы цирроза печени |
| Желтуха | Симптомы и стигмы рака печени |
| Темная моча, светлый кал |
Основной симптом хронического гепатита – немотивированная слабость или недомогание. Иногда пациенты ощущают боль или дискомфорт в правом верхнем отделе живота или эпигастральной области. ХГВ в фазе репликации HBV по своему течению может походить на острый гепатит В. В таких случаях больные ощущают утомляемость, отсутствие аппетита, тошноту, появляется желтуха. Иногда развивается печеночная декомпенсация.
При физикальном осмотре можно не обнаружить никаких специфических признаков или выявить стигмы хронического заболевания печени, например, пальмарную эритему, сосудистые звездочки или умеренную гепатомегалию. Для больных с циррозом печени характерна спленомегалия. Прогрессирование заболевания приводит к появлению осложнений цирроза печени в виде варикозного расширения вен пищевода и желудка с возможностью кровотечений из них, асцита, периферических отеков, энцефалопатии.
Внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Приблизительно у 10-20% больных встречаются внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Считается, что они вызываются циркулирующими иммунными комплексами, хотя их истинное происхождение окончательно не известно.
Сывороточная болезнь. Иногда начало острого гепатита В подобно сывороточной болезни с лихорадкой, артралгиями, артритами и кожной сыпью. При кожной и суставной манифестации болезни быстро присоединяется желтуха.
Нодозный периартериит. У 10 – 50% больных с нодозным периартериитом обнаруживается HBsAg. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к HBV рассматриваются в качестве триггера поражения сосудов. В патологический процесс могут вовлекаться крупные, средние и мелкие артерии с поражением сердечно-сосудистой системы (перикардит, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), почек (гематурия, протеинурия), гастроинтестинального тракта (васкулит мезентериальных сосудов с болями в животе), костно-мышечной системы (артралгии и артриты), нервной системы (мононевриты или поражения ЦНС), кожи (сыпь).
Гломерулонефрит. HBV-опосредованный гломерулонефрит чаще встречается у детей. Морфологически это мембранозная, мембранознопролиферативная формы или IgA-опосредованная нефропатия. При манифестации заболевания поражением почек изменения в печени редко бывают тяжелыми. Приблизительно у 30 – 60% детей с HBV опосредованным мембранозным гломерулонефритом развиваются спонтанные ремиссии. Лечение кортикостероидами, как правило, неэффективно и способствуют репликации HBV. Положительные результаты лечения интерфероном показаны в нескольких клинических исследованиях, но они значительно ниже у взрослых, чем у детей. Приблизительно у 30% больных заболевание может прогрессировать с развитием почечной недостаточности, в среднем,10% их них будут требовать постоянного гемодиализа.
Эссенциальная смешанная криоглобулинемия. Смешанная крио-
глобулинемия – системное заболевание с вовлечением в патологический процесс преимущественно мелких сосудов, проявляющееся гломерулонефритом, артритом и пурпурой. В криоглобулинах обнаруживают HBsAg, HBsAb и HBV -подобные частицы. Однако, последние исследования ставят под сомнение связь эссенциальной смешанной криоглобулинемии с HBV и указывают на строгую ассоциацию между этим состоянием и хронической HCV инфекцией.
Болезнь Джанотти (папулезный акродерматит). Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до 20 дней, иногда сопровождающейся лимфоаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HBsAg в сыворотке крови.
Апластическая анемия. В литературе описаны тяжелые случаи апластической анемии в ранней фазе ОГВ. Однако, результаты недавних исследований показали, что ассоциированная с гепатитом апластическая анемия развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.
Источник
