Синдром перегрузки железом при гепатитах
Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.
Материал адресован врачам: гематологам, терапевтам, педиатрам, общей практики.
Предпосылки
Синдром перегрузки железом (СПЖ) — патологическое состояние, которое характеризуется количественным увеличением элементного железа в организме и приводит к повреждению органов и тканей вследствие токсического действия избытка. Сегодня СПЖ — распространенное явление, сопровождающее различные заболевания и состояния. Возникает в любом возрасте.
Формирование СПЖ связано:
- с изначальным отсутствием механизмов регуляции экскреции или выделения микроэлемента;
- накоплением в популяции мутаций генов белков-регуляторов всасывания железа;
- изменением качества питания;
- увеличением продолжительности жизни.
Кроме этого, факторами формирования СПЖ могут быть: многократные гемотрансфузии, необоснованное и бесконтрольное назначение железосодержащих препаратов, злоупотребление алкоголем, курение, заместительная гормональная терапия.
Ключевая роль в патофизиологии перегрузки железом отводится железоиндуцированному оксидантному стрессу. Избыток элементного железа выступает катализатором перекисного окисления липидов, что приводит к усилению образования коллагена и фиброзу в местах отложения микроэлемента. Происходит прямое повреждение ДНК клетки и индуцируется запуск механизмов канцерогенеза. Известно, что продукты железоиндуцированного перекисного окисления в сотни раз увеличивают риск развития гепатоцеллюлярного рака.
Угроза
Сегодня сформировалось четкое понимание того, что СПЖ укорачивает жизнь пациента. Основными причинами преждевременной смерти у больных с СПЖ являются цирроз печени, гепатоцеллюлярный рак, дилатационная кардиомиопатия, некурабельные кардиоаритмии, рак толстой кишки, сахарный диабет 2-го типа, септицемия. Для пожилых пациентов с СПЖ характерны раннее начало нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера и Паркинсона), более высокий риск развития кардиоваскулярной патологии и смерти. Даже небольшая перегрузка железом может послужить катализатором патологического процесса, усиливая действие других факторов риска и ухудшая течение основного заболевания.
Известно, что СПЖ является причиной или сопровождает течение более 20 заболеваний, список которых дополняется. Для врожденных, генетически детерминированных заболеваний принято использовать термин «гемохроматоз», а в отношении приобретенных синдромов — сочетание «вторичная перегрузка железом».
Гемохроматоз — классический пример заболевания, сопровождающегося тяжелой перегрузкой железом. Впервые клиническую картину гемохроматоза описал Trousseau еще в 1865 году, а само заболевание получило название «бронзовый диабет». Сейчас известна группа гемохроматозов, которая характеризуется генетической и клинической гетерогенностью (см. табл. 1).
Генетика
Теперь наиболее распространен гемохроматоз 1-го типа, или HFE-ассоциированный гемохроматоз. Это генетически детерминированное заболевание, которое встречается в среднем у 8 европейцев из 1 000. Ген HFE кодирует информацию по HFE-белку. Белок является ключевым участником регуляции обмена железа, и его функция заключается в блокировке избыточного всасывания микроэлемента на уровне кишечника. Результаты скрининговых исследований свидетельствуют о том, что мутации гена HFE самые распространенные у жителей Северной Европы (10–17%). Накопление такого количества генетических поломок, определяющих усиленное всасывание железа, объясняют селективным преимуществом их носителей в период хронического железодефицита.
Благодаря исследованию, проведенному специалистами Института цитологии и генетики НАН Беларуси, стала известна распространенность мутации гена HFE у коренного населения республики. Установлено, что суммарная частота носителей генотипов риска (гомозиготы и гетерозиготы по аллелю C282) составляет 4,5%.
Каждый 22-й белорус является носителем мутантного гена HFE, который провоцирует избыточное накопление железа.
Проявления
При гемохроматозе 1-го типа избыточная аккумуляция железа происходит медленно, в течение всей жизни и до 40 лет практически незаметна. К этому возрасту в организме собирается значительный запас железа (20 г и более). Продолжающееся неконтролируемое течение патологического процесса, связанного с перегрузкой железом, приводит к серьезному повреждению органов-мишеней — печени, сердца, желез. Как правило, клиническая манифестация гемохроматоза у мужчин начинается на 4–5-й декаде жизни. У женщин из-за регулярных физиологических кровопотерь, беременности и родов симптомы появляются только после менопаузы. У мужчин заболеваемость гемохроматозом более высокая.
Начальные проявления неопределенные, неспецифичные и продолжительное время остаются нераспознанными. В нашей клинической практике встречались случаи, когда основными жалобами пациентов трудоспособного возраста были боль в суставах кистей рук и общая слабость. Результаты анализов практически в норме — за исключением периодического повышения аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ) в 1,5 раза. В течение нескольких лет пациенты безрезультатно консультировались у различных специалистов, пока не было проведено биохимическое исследование крови с определением сывороточного ферритина — его уровень превышал норму в 10 раз (более 2 000 нг/мл).
При отсутствии адекватного лечения, предполагающего удаление избытка железа из организма, заболевание прогрессирует с развитием тяжелой дисфункции органов и систем (см. табл. 2).
Перегрузка
Сравнительно недавно стало известно:
ряд хронических заболеваний в терапевтической практике сопровождается формированием вторичной (зависимой от основного заболевания) перегрузки железа.
Особое место среди всех приобретенных синдромов избыточного накопления железа занимает СПЖ при хронических диффузных поражениях печени. Активный интерес к этой проблеме у клиницистов и исследователей объясняется широким распространением и ростом заболеваемости алкогольной болезнью печени, хроническими вирусными гепатитами, неалкогольной жировой болезнью печени. Сегодня СПЖ при хронических диффузных заболеваниях печени рассматривается как фактор, способствующий прогрессированию основной патологии.
СПЖ при хронических диффузных заболеваниях печени отличается от перегрузки при гемохроматозе по количеству аккумулированного железа и по месту его распределения.
У страдающих гемохроматозом процесс избыточного накопления железа начинается с рождения, перегрузка железом является тяжелой и может достигать 60 г.
Вначале микроэлемент откладывается в печени, а затем, по мере прогрессирования патологии, — почти во всех внутренних органах (поджелудочная и эндокринные железы, сердце, кожа). Количество депонированного железа при СПЖ у пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени редко превышает 5–6 г, а избыток микроэлемента локализуется только в пределах органа.
Диагностика
В настоящее время диагностика СПЖ базируется на комплексном биохимическом, морфологическом и молекулярно-генетическом исследовании состояния обмена железа. Все перечисленные методы доступны, но сложность диагностики СПЖ
заключается в том, что на основании серологических параметров обмена железа, широко используемых в клинической практике, можно лишь косвенно судить о состоянии депо микроэлемента.
Сами серологические показатели обмена железа зависят от ряда факторов, а это затрудняет интерпретацию результатов. Более точно и специфично морфологическое исследование ткани печени, однако показания для проведения биопсии этого органа ограничены.
Диагностика СПЖ любого генеза начинается с определения серологических параметров обмена железа: сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки, трансферрина, расчета коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ) и сывороточного ферритина. Коэффициент (процент) насыщения трансферрина железом обычно рассчитывают по формуле:
НТЖ(%) = (СЖ/ОЖСС) х 100%.
Необходимо учитывать, что серологические параметры обмена железа обладают неравноценной диагностической значимостью и прогностической способностью для выявления нарушения обмена железа, связанного с перегрузкой.
Для установления факта СПЖ расчетный коэффициент НТЖ — ключевой диагностический параметр. Чем больше коэффициент, тем выше вероятность гемохроматоза. Обнаружено, что коэффициент более 45% весьма точно определяет 97,9% носителей грубых мутаций гена HFE.
При СПЖ увеличение концентрации сывороточного ферритина идет пропорционально интенсивности избытка железа, т. е. этот показатель, в отличие от сывороточного железа и коэффициента НТЖ, напрямую отражает состояние депо микроэлемента. Однако следует учитывать, что гиперферритинемия наблюдается при состояниях, не связанных с СПЖ (воспаление, цитолиз, неоплазия, болезнь Гоше, передающаяся аутосомно-доминантным путем катаракта).
Статистически достоверно выяснено, что:
- отсутствие гиперферритемии в комбинации с показаниями коэффициента НТЖ меньше 45% исключает гемохроматоз в 97% случаев;
- сочетание показаний коэффициента НТЖ выше 45% с гиперферритинемией более 1 000 мкг/л — весьма точный предиктор формирования фиброза печени.
Вычисление показателей обмена железа широко используется для скрининга заболеваний и состояний, сопровождающихся СПЖ. При обнаружении значений сывороточного железа, коэффициента НТЖ, сывороточного ферритина, превышающих норму, следует прибегнуть к более сложным и специфичным молекулярно-генетическим и морфологическим методами исследования состояния обмена железа.
Определение состояния депо железа
морфологическим методом — золотой стандарт диагностики СПЖ.
Необходимо узнать, имеется ли железосодержащий пигмент
гемосидерина, и уточнить его количество
и характер распределения.
При подозрении на СПЖ биопсия печени является полезной по нескольким позициям. Морфологическое исследование ткани печени позволяет:
- определить стадию заболевания;
- установить факт перегрузки — наличие гемосидерина, особенно в случаях, когда изменения сывороточных маркеров железа сомнительны;
- провести дифференциальную диагностику причин СПЖ по степени гемосидероза печени.
Сегодня прямое генетическое тестирование на предмет носительства мутаций гена HFE является доступным и обязательным в рамках диагностического поиска причин СПЖ. Выполнение одиночного молекулярного теста следует предлагать всем пациентам с серологическими или морфологическими признаками ПЖ, кровным родственникам страдающего гемохроматозом. В Беларуси медико-генетическое консультирование выполняется в областных медико-генетических центрах, РНПЦ «Мать и дитя».
Диагноз «гемохроматоз» не должен быть основан лишь на факте выявления мутации HFE гена. Необходимо иметь доказательство избыточного содержания железа в организме.
Лечение
В настоящее время подходы стандартизированы. Основным методом лечения СПЖ являются флеботомии (кровопускания).
Пациентам рекомендуют избегать избыточного потребления витамина С, пищи, богатой железом. Нужны продукты и напитки, снижающие всасывание железа (например, чай). Однако диету со строгим ограничением железа трудно соблюдать, да и эффект незначителен. Доказано, что одна дополнительная флеботомия в год позволяет освободить пациента от необходимости диетических ограничений. Кроме того, получены доказательства благоприятного влияния флеботомий на течение хронических диффузных заболеваний печени.
Современные подходы к выполнению венесекций с целью удаления избытка железа основаны на критериях доказательной медицины и регламентированы приложением № 4 к клиническому протоколу «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями органов пищеварения» от 21.07.2016 № 90 «Диагностика и лечение пациентов с заболеваниями
печени».
Объем удаляемой крови у больных гемохроматозом во время флеботомии должен составлять 400–500 мл, а частота флеботомий — 1 раз в 1–2 недели. Избыток железа считается мобилизированным, когда значение сывороточного ферритина опускается ниже 50 нг/мл; в таких случаях флеботомии делают реже, а измерения ферритина — чаще. При значениях сывороточного ферритина ниже 25 нг/мл флеботомии необходимо временно прекратить и затем проводить поддерживающие с интервалом, позволяющим сохранять значение показателя между 25 и 50 нг/мл.
Критерии эффективности лечения и диспансерного наблюдения пациента с гемохроматозом — стабилизация или снижение активности процесса в печени, устранение признаков перегрузки железом.
Некоторым пациентам этот простой и относительно дешевый метод противопоказан. В онкогематологии, у пациентов с анемиями, которые требуют многократных гемотрансфузий, используются металлоспецифичные хелаторы. Эти препараты обладают высоким сродством к железу, образуют с ним комплексные соединения и усиливают экскрецию микроэлемента.
Состояние обмена железа требует более пристального внимания практикующих врачей — как с позиции дефицита этого элемента, так и перегрузки.
Источник
Синдром перегрузки железом – это патологическое состояние, при котором в организме человека происходит избыточное накопление ионов железа (Fe), что ведет к повреждению внутренних органов. Может иметь первичную природу вследствие генетической мутации или возникнуть вторично на фоне заболеваний крови и печени, многократных гемотрансфузий. Клиническая картина состоит из гиперпигментации кожных покровов, артралгий, нарушения репродуктивной функции. Развиваются сахарный диабет и кардиомиопатия. Диагностика осуществляется путем определения уровня сывороточного железа, ферритина и трансферрина. В качестве лечения назначаются кровопускания и хелатирующие препараты.
Общие сведения
Синдром перегрузки железом (гемохроматоз) впервые был описан французским педиатром А. Труссо в 1865 году. Распространенность наследственной формы СПЖ составляет 1:1 000 человек. Болеют преимущественно мужчины, соотношение с женщинами 1,8-3:1. У мужчин чаще наблюдаются тяжелые формы заболевания с осложнениями. Средний возраст манифестации – от 30 до 50 лет. Вторичная перегрузка железом встречается у 30-35% людей с болезнями печени и у 90-95% с гемоглобинопатиями. Более точные эпидемиологические данные о вторичном гемохроматозе отсутствуют.
Синдром перегрузки железом
Причины
Наследственный гемохроматоз развивается вследствие мутации гена HFE. Наиболее распространены мутации C282Y и H63D. Ген HFE расположен в 6 хромосоме, в локусе 6p21.3, кодирует синтез белка, регулирующего обмен железа в ЖКТ. Ярко выраженная клиническая манифестация болезни происходит при гомозиготной мутации. У гетерозиготных носителей наблюдается практически бессимптомное течение с незначительным повышением уровня Fe. Причинами вторичной перегрузки железом являются:
- Заболевания печени. При неалкогольной жировой болезни печени, хронических вирусных гепатитах, циррозе происходит гибель гепатоцитов, из-за чего подавляется выработка белка гепсидина, снижающего в крови уровень железа.
- Хронический алкоголизм. Помимо поражения печени длительное употребление алкоголя ведет к увеличению содержания Fe в организме из-за стимуляции его всасывания в тонком кишечнике.
- Гемотрансфузии. Многократные переливания крови и ее компонентов (эритроцитарной массы), которые часто проводятся пациентам с гематологическими заболеваниями (гемолитическими анемиями, геморрагическими диатезами, лейкозами), практически всегда сопровождаются перегрузкой железом.
- Гемолитические анемии. Развитие синдрома у людей с наследственным микросфероцитозом, пароксизмальной ночной гемоглобинурией и гемоглобинопатиями обусловлено 3 механизмами: постоянными гемотрансфузиями, разрушением эритроцитов с выходом свободного железа в кровь и неполным использованием железа при синтезе гемоглобина, что приводит к возрастанию в плазме концентрации свободного Fe.
- Прием препаратов железа. Поскольку эффективные механизмы быстрой утилизации избытков железа из организма отсутствуют, несоблюдение дозировок и кратности введения парентеральных форм железосодержащих лекарственных средств достаточно часто осложняется СПЖ. Развитие СПЖ при приеме пероральных фармпрепаратов с Fe возможно только у гетеро- либо гомозиготных носителей мутации HFE.
- Редкие причины. Сидероахрестические анемии, сидеробластные анемии, поздняя кожная порфирия.
Патогенез
Избыточное количество свободного железа, которое не связано с белком-переносчиком трансферрином, начинает активно накапливаться в тканях и органах. Наиболее сильно страдают печень, сердечная мышца и железы внутренней секреции (поджелудочная железа, гипофиз, гонады). Высокая реакционная способность ионов Fe индуцирует оксидативный стресс и запускает процессы перекисного окисления липидов. Повреждаются мембраны, органеллы и ДНК клеток.
В печени активно разрастается соединительная ткань (фиброз). В сердце развивается токсическая кардиомиопатия. Поражение бета-клеток поджелудочной железы ведет к сахарному диабету. В гипофизе в основном повреждаются клетки, которые вырабатывают гормоны, регулирующие репродуктивную функцию (гонадотропины). В эпидермисе железо стимулирует образование пигмента меланина.
Классификация
По природе происхождения различают два вида синдрома перегрузки железом:
- Первичный: наследственный гемохроматоз, обусловленный генетической мутацией белков, участвующих в метаболизме Fe.
- Вторичный: развивается на фоне других заболеваний и состояний, подразделяется на посттрансфузионный, алиментарный, метаболический и смешанный.
МРТ показывает накопление железа в печени (белая стрелка) и поджелудочной железе (черная стрелка)
Симптомы
От начала патологического накопления железа во внутренних органах до появления клинических признаков проходит несколько лет. При наследственном гемохроматозе перегрузка железом более выраженная, поэтому клиническая картина представлена ярче. Вначале возникает неспецифическая симптоматика – общая слабость, повышенная утомляемость, незначительная потеря веса. Затем присоединяются ноющие боли в суставах. Чаще поражаются проксимальные межфаланговые, лучезапястные и коленные суставы.
Кожа темнеет, постепенно приобретает коричневатый или бронзовый оттенок. Пигментация более отчетливо представлена на коже лица, шеи и тыльной стороне кистей. Вследствие снижения уровня половых гормонов падает либидо. У мужчин развивается эректильная дисфункция, у женщин нарушается менструальный цикл. Сахарный диабет проявляется жаждой, повышенным мочеотделением и мышечной слабостью.
Из-за увеличенной печени пациента беспокоит тяжесть или тянущие боли в правом подреберье. Повреждение печени у больных первичным синдромом перегрузки железом достаточно быстро прогрессирует до цирроза, о развитии которого свидетельствует увеличение размеров живота вследствие скопления жидкости в брюшной полости (асцита).
Основной признак токсической кардиомиопатии – нарушения сердечного ритма, проявляющиеся учащением сердцебиения и ощущением перебоев в работе сердца. Аритмии сопровождаются головокружением, потемнением в глазах. Продолжающееся накопление железа в миокарде ведет к нарушению его сократительной способности и возникновению застойной сердечной недостаточности. Пациента беспокоит одышка, усиливающаяся при физических упражнениях, ходьбе и в горизонтальном положении, отеки на ногах.
Осложнения
Синдром перегрузки железом характеризуется широким спектром неблагоприятных последствий. Самые распространенные из них связаны с поражением печени. К ним относятся острая печеночная недостаточность, массивные кровотечения из расширенных пищеводных вен. Почти у трети пациентов с наследственным гемохроматозом развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Выраженное снижение содержания половых гормонов может привезти к бесплодию.
Сердечно-сосудистые осложнения включают острую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, жизнеугрожающие аритмии (желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков). Вследствие сахарного диабета возможно возникновение таких острых состояний, как кетоацидоз и гиперосмолярная кома. Люди с высокой концентрацией Fe в крови более чувствительны к некоторым инфекциям, например, иерсиниозу.
Синдром перегрузки железом
Диагностика
Пациентов курируют врачи-гематологи или гастроэнтерологи в зависимости от разновидности патологии и заболевания, послужившего фоном для ее развития. На этапе опроса дифференцируют первичный и вторичный СПЖ. При сборе анамнеза уточняют, какие лекарственные препараты принимает больной, употребляет ли он алкоголь, проводились ли ему гемотрансфузии и пр. Для подтверждения диагноза назначают следующие процедуры:
- Рутинные лабораторные исследования. В общем анализе крови часто определяется сочетание высокого уровня общего гемоглобина и его низкой концентрации в эритроцитах. Для цирроза печени характерно уменьшение количества всех форменных элементов (цитопения). В биохимическом анализе крови обнаруживается гипергликемия, увеличение показателей гликированного гемоглобина и печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
- Исследование метаболизма железа. Отмечается увеличение содержания Fe сыворотки и ферритина, снижение общей железосвязывающей способности сыворотки и трансферрина. Наиболее объективным лабораторным показателем СПЖ считается процент насыщения трансферрином, пороговое значение составляет >45%. Типична повышенная экскреция Fe с мочой при десфераловой пробе.
- Биопсия печени. Основные гистологические признаки наследственного гемохроматоза – наличие фиброзных тяжей, окружающих печеночные дольки, разрастание клеток мелких желчных протоков. В клетках печени определяется высокая концентрация железа (более 3мг/г сухого веса).
- Молекулярно-генетическое исследование. При подозрении на наследственную форму СПЖ методом полимеразной цепной реакции проводится анализ на мутации H63D и C282Y гена HFE.
Возможно, здесь скрыты шокирующие фото медицинских операций
Макропрепарат печени при синдроме перегрузки железом.
Лечение синдрома перегрузки железом
Госпитализация обязательна вне зависимости от формы синдрома. Особое значение имеет диета. Больным необходимо максимально ограничить продукты, богатые железом, – мясо, гречневую крупу, яблоки. Не рекомендуется принимать мультивитаминные комплексы, содержащие железо. Не стоит злоупотреблять аскорбиновой кислотой, поскольку она усиливает всасывание железа в кишечнике.
Нужно полностью отказаться от алкоголя. Ввиду частого развития сахарного диабета следует ограничивать потребление легкоусвояемых углеводов – шоколада, пирожных, тортов. Помимо диетотерапии лечение СПЖ включает следующие методы:
- Кровопускания. Наиболее эффективная процедура по удалению избыточного количества железа из системного кровотока. Флеботомии продолжаются до достижения целевых значений лабораторных показателей обмена железа (ферритина до 50 нг/мл и сатурации трансферрина ниже 50%).
- Хелатирующая терапия. При противопоказаниях к кровопусканиям (тяжелые болезни печени, выраженная анемия, потребность в гемотрансфузиях) назначают лекарственные препараты, которые связывают и выводят ионы Fe из организма – дефероксамин, деферазирокс.
Прогноз и профилактика
Исход перегрузки железом зависит от длительности заболевания. Прогноз напрямую определяется своевременностью диагностики. Продолжительность жизни больных, получающих адекватное лечение, достигает 20-30 лет с момента постановки диагноза, без лечения – около 4-5 лет. В структуре летальности основными причинами смерти выступают цирроз печени с печеночно-клеточной недостаточностью и токсическая кардиомиопатия. Реже смерть наступает от декомпенсации сахарного диабета, гепатоцеллюлярной карциномы.
Эффективных методов предотвращения первичного СПЖ не существует. Рекомендуется проведение генетического скрининга людям, чьи родственники страдают НГ. При обнаружении мутации необходим регулярный мониторинг сывороточных показателей метаболизма железа. Профилактика вторичного СПЖ сводится к лечению заболеваний печени, соблюдению дозировок препаратов железа, превентивному назначению хелаторов при длительных гемотрансфузиях.
Источник
