Тенофовир при циррозе печени

Safety and efficacy of tenofovir in chronic hepatitis B-related decompensated cirrhosis
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5385406/

Вклад автора: Lee SK написал статью; Песня MJ, Kim SH, Lee BS, Lee TH, Kang YW, Kim SB, Song IH, Chae HB, Ko SY и Lee JD собрали данные; Песня MJ разработала исследование и проанализировала данные.

При поддержке Программы исследований католического медицинского центра в 2014 году, № 5-2014-B0001-00176.

Корреспонденция: Мёонг Джун Сонг, доктор медицинских наук, отдел гепатологии, отдел внутренней медицины, больница Деджон Св. Марии, медицинский колледж, католический университет Кореи, Daeheung-ro 64, Jung-gu, Daejeon 34943, Южная Корея , mjsong95@gmail.com

Телефон: + 82-42-2209291

Оценить безопасность и эффективность тенофовира дизопроксилафумарата (TDF) в качестве терапии первой линии при декомпенсированном заболевании печени.

Мы зарегистрировали 174 пациента с хроническим гепатитом В, связанным с циррозом печени, которые получали 300 мг / сут TDF в шести корейских центрах. Из 174 пациентов с циррозом 57 были назначены группе декомпенсированного цирроза, а 117 были назначены на компенсационную группу цирроза. Мы следили за пациентами в течение 12 месяцев и оценивали клинические результаты, включая биохимические, вирусологические и серологические реакции. Мы также оценивали изменения в функции печени и почек и сравнивали декомпенсированные и компенсированные группы цирроза.

Сероконверсия полного вирусологического ответа (CVR) и гепатита B e (HBeAg) в течение 1 года была отмечена у 70,2% и 14,2% в группе декомпенсированного цирроза, соответственно. Скорости сероконверсии / потери HBeAg и нормализации ALT в 12-м месяце были одинаковыми в обеих группах. Обработка TDF также эффективна для снижения уровня ДНК вируса гепатита B (HBV) в обеих группах, но CVR был выше в компенсированной группе (88,9% против 70,2%, P = 0,005). Лечение Тенофовиром в течение 12 мес приводило к улучшению детского-Туркот-Пью (CTP) и модели для оценки конечной стадии заболевания печени (MELD) в декомпенсированной группе (P

TDF терапия у пациентов с декомпенсированным циррозом эффективна для снижения уровней ДНК HBV и улучшения функции печени с относительно более низким CVR, чем при компенсированном циррозе. Таким образом, врачи должны тщательно контролировать не только функцию почек, но и ответы на лечение при использовании TDF у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Концентрат сердечника: Мы оценили безопасность и эффективность лечения дизопроксилом фумаратом (TDF) у пациентов с декомпенсированным циррозом, связанным с лечением, с наихудшим хроническим гепатитом B. TDF-терапия на 12 месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом эффективна для снижения уровней ДНК вируса гепатита B и улучшения функции печени с относительно более низким полным вирусологическим ответом (CVR), чем при компенсированном циррозе (70,2% против 88,9%). Повышение креатинина сыворотки (> 0,5 мг / дл) в декомпенсированном циррозе относительно выше по сравнению с пациентами с компенсированным циррозом (7,0% против 2,5%, соответственно, P

Хроническая инфекция вируса гепатита В (ХГБ) является основной проблемой общественного здравоохранения из-за ее распространения во всем мире и ее значительной заболеваемости, а также смертности от осложнений цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1]. При циррозе пятилетняя вероятность декомпенсации составляет 15-20%, причем более высокие риски связаны с высокой вирусной репликацией [2]. 5-летняя выживаемость составляет 14% -35% для декомпенсированного цирроза [2].

Декомпенсация обычно представляет собой по крайней мере один эпизод асцита, желтухи, печеночной энцефалопатии или варикозного кровотечения. Пациентам с декомпенсированным циррозом следует лечить мощными аналогами нуклео (t) ide (NUC) с хорошими профилями сопротивления (например, энтекавиром или тенофовиром) [3,4]. Лечение указывается, даже если уровень ДНК вируса гепатита В низкий (HBV) низкий для предотвращения повторной реактивации [3,4]. Однако мало информации о безопасности тенофовира при декомпенсированном циррозе. Кроме того, тенофовир очищается в основном почками, и поступали сообщения о почечной недостаточности, включая синдром Фанкони. Соответствующие контрольные и дозировочные корректировки рекомендуются пациентам с базовым высоким почечным риском, включая одно или несколько из следующих: декомпенсированный цирроз, клиренс креатинина

В настоящее время мало информации о 1-летней эффективности лечения и безопасности при применении тенофовира в декомпенсированном циррозе, связанным с CHB. В Корее за 48 недель мы оценили безопасность и эффективность тенофовира дизопроксилфумарата (TDF) у пациентов с декомпенсированным циррозом и пациентов с компенсированным циррозом.

Эти ретроспективные когортные анализы были проведены среди 180 пациентов, не получавших лечение, с циррозом, связанным с ХГБ, которые лечились TDM 300 мг / сут с января 2013 по январь 2014 года в шести медицинских центрах в Корее. Это исследование было одобрено нашим институционным советом по обзору этики и проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией.

Из этих пациентов 6 (3,3%) были потеряны для наблюдения. В течение последующего периода не было случаев смерти от печеночных отказов. Мы проанализировали данные у остальных 57 пациентов с декомпенсированным циррозом и 117 с компенсированным циррозом, которым в течение того же периода времени лечили 300 мг / сут TDF в течение по меньшей мере 48 недель (Рисунок 1). Все пациенты не принимали никаких других противовирусных препаратов, кроме тенофовира, в течение периода наблюдения.

Блок-схема зарегистрированных участников. CHB: Хронический гепатит B; TDF: тенофовир дезопроксил фумарат.

Критерии отбора были следующими: подтвержденный цирроз печени на основе клинических испытаний или радиологической визуализации [УЗИ) или динамической компьютерной томографии (КТ)] [5], сывороточные уровни ДНК HBV ≥ 104 в HBeAg-отрицательном или 105 копий / мл в HBeAg-положительном CHB, аланинаминотрансферазе (ALT)

Декомпенсированный цирроз был определен как показатель «Детский Туркот-Пью» (CTP) ≥ 7 (Ребенок B и C) или по крайней мере один эпизод асцита, желтухи, печеночной энцефалопатии или варикозного кровотечения.

Все пациенты контролировались, по крайней мере, каждые 3 мес в период антивирусного лечения. Биохимические (сывороточные АСТ, ALT) и вирусологические параметры (HBeAg, HBeAb-статус и количественная ДНК HBV) оценивались при каждом посещении. Исследования изображений с ЭКГ или динамической КТ печени проводились каждые 6 мес. Безопасность почек у пациентов, получавших TDF, также оценивали по уровням креатинина и eGFR в сыворотке каждые 3 мес.

Первичными конечными точками эффективности были биохимические, вирусологические и серологические ответы в течение 48 недель антивирусного лечения. Биохимический ответ определяли как нормализованный ALT (≤ 1 раз ULN). Полный вирусологический ответ (CVR) был определен как снижение уровней HBV-ДНК до

Серологический ответ определялся как исчезновение положительности HBeAg (потеря HBeAg), а затем положительность HBeAb (сероконверсия HBeAg). Сыворотку HBeAg и HBeAb измеряли радиоиммуноанализом (RIA) в соответствии с протоколом производителя (Abbott Laboratories, Chicago, IL, United States).

Кумулятивная безопасность оценивалась через неделю 48. Были также оценены результаты, связанные с ВГВ, включая вспышки АЛТ, декомпенсацию печени и ГЦК. О происхождении серьезных нежелательных явлений и смертей сообщалось для всех зарегистрированных пациентов. Уровни креатинина и креатинина сыворотки (eGFR с использованием CKD-EPI) оценивались как категориальные конечные точки (подтвержденные уровни увеличения креатинина в сыворотке от исходного уровня> 0,5 мг / дл и клиренса креатинина

Непрерывные переменные выражаются как среднее ± SD. Уровни ДНК HBV сыворотки выражали в логарифмической шкале. Между групповыми сравнениями проводились с использованием теста Стьюдента или теста Манна-Уитни U для непрерывных переменных и теста χ2 или точного теста Фишера для категоризированных переменных, в зависимости от ситуации. Многомерный анализ с использованием модели логистической регрессии использовался для определения прогнозирующих факторов для CVR среди различных переменных, включая возраст, уровни ALT для предварительной обработки и вирусный статус. Значение P

В общей сложности 174 пациента были обследованы в этом исследовании с января 2013 года по январь 2014 года. Из этих пациентов 57 были назначены группе декомпенсированной цирроза и 117 — группе с компенсацией цирроза. Базовые характеристики двух групп показаны в таблице 1. Средний возраст составил 52 года, а 65,5% пациентов были мужчинами. Средние уровни АЛТ в сыворотке были выше в декомпенсированном циррозе, чем в группе с компенсацией цирроза (124,4 МЕ / л против 77,2 МЕ / л, Р = 0,014). Доля положительности HBeAg была одинаковой в обеих группах (42,7% против 49,1%, P = 0,516). Декомпенсированная группа имела более высокие оценки CTP и MELD, функцию печени (общий билирубин, альбумин, PT INR) и количество тромбоцитов (P

Базовые характеристики компенсированных и декомпенсированных групп цирроза печени

LC: Цирроз печени.

Вирусологические, серологические и биохимические реакции представлены в таблице 2. В целом обработка TDF в течение 12 мес приводила к постепенному снижению уровня сывороточного уровня ДНК HBV (-4,07 log10 копий / мл при 6 мес и -4,30 log10 копий / мл при 12 мес).

Вирусологический, серологический и биохимический ответ после 12 мес терапии тенофовиром дизопроксилафумаратом n (%)

ДНК HBV

Кроме того, необнаруживаемые уровни ДНК HBV наблюдались у 144 из 174 (82,8%) пациентов в течение 12 месяцев лечения TDF. Среднее снижение уровней ДНК HBV на 6 и 12 мес существенно не отличалось между группами (P = 0,31, Рисунок 2). Однако в CVR значительная разница; он был выше в компенсированной группе (88,9% против 70,2%, Р = 0,005). В течение последующего периода не было вирусологического прорыва у любого пациента. Что касается биохимического ответа, нормализация ALT была сходной между группами после 12 месяцев терапии ТДФ (77,2% против 65,8%, P = 0,161).

Средние изменения уровней ДНК HBV в сыворотке декомпенсированной и компенсированной группы цирроза. Не было выявлено существенных различий в снижении уровней ДНК HBV в сыворотке между двумя группами (P = 0,310). LC: Цирроз печени.

Из 78 пациентов с HBeAg-положительными 6 (7,7%) и 7 (8,9%) имели сероконверсию HBeAg в течение 6 и 12 месяцев соответственно, причем в каждой группе наблюдались одинаковые пропорции (10,7% против 6% при 6 мес, P = 0,664 и 14,2% против 6% при 12 мес, Р = 0,373). Это распределение соответствовало потере HBeAg (0% против 4% при 6 мес, P = 0,427 и 0% против 4% при 12 молях, P = 0,517). Анализ подгрупп в соответствии с состоянием HBeAg показал, что CVR у пациентов с HBeAg-положительным был значительно ниже в декомпенсированной группе (P = 0,01, таблица 3). В течение 12 мес терапии TDF кумулятивная частота CVR была значительно выше в HBeAg-отрицательном, чем у пациентов с положительным гепатитом А (93,7% против 74,3%, P

Вирусологический ответ после 12 мес терапии тенофовиром дизопроксилом фумарата в соответствии с состоянием HBeAg n (%)

LC: Цирроз печени. HBV: вирус гепатита B; HBeAg: антиген гепатита В e.

Логистический регрессионный анализ с корректировками для потенциальных исходных факторов (возраст, пол, состояние HBeAg, исходные уровни ДНК HBV и категории заболеваний печени) показал, что базовая серопозитивность и декомпенсированный статус заболевания печени HBeAg были единственными независимыми прогностическими факторами, которые отрицательно влияли на CVR во время TDF (OR = 5,617, 95% ДИ: 2,011-15,689, P = 0,001, OR = 0,340, 95% ДИ: 0,139-0,829, P = 0,018, соответственно, таблица 4).

Многомерный анализ для полного вирусологического ответа после 12 мес терапии тенофовиром дизопроксилом фумарата

Чтобы оценить влияние терапии TDF на резерв функции печени в декомпенсированной группе, мы измерили оценку CTP и MELD и сравнили эти значения до и после лечения (рисунок 3). Для всех 57 пациентов средний балл CTP (8,0 против 6,3) и показатель MELD (13,4 против 10,5) улучшились после 12 месяцев лечения TDF и базовой линии (все P

Изменения детского-Туркот-Пью и модели для конечных показателей заболеваемости печенью в декомпенсированной группе после лечения тенофовиром дизопроксилафумаратом в течение 12 мес. Средний балл по шкале «Детский-Туркот-Пью» (8,0 ± 1,5 против 6,3 ± 1,3) и модель для оценки состояния печени (MELD) на конечной стадии (13,4 ± 4,7 против 10,5 ± 3,9) улучшились после 12 месяцев лечения тенофовиром дизопроксилфумаратом чем на исходном уровне (P

Изменения клиренса креатинина (eGFR) во время терапии ТДФ показаны на рисунке 4 и в таблице 5. Статистических различий в eGFR между группами во время терапии TDF не было. Семь пациентов (три в компенсированных по сравнению с четырьмя в декомпенсированной группе, 2,5% против 7,0%, P

Изменения клиренса креатинина (eGFR) во время терапии тенофовиром дизопроксилафумаратом. Из семи пациентов с повышенным содержанием креатинина в сыворотке более 0,5 мг / дл три были в группе с компенсацией, а четыре были в декомпенсированной группе (2,5% против 7,0%, Р

Изменения клиренса креатинина (eGFR) при терапии тенофовиром дизопроксилфумаратом в течение 12 месяцев

LC: Цирроз печени.

Мы изучили безопасность и эффективность TDF в течение 48 недель после лечения у пациентов с декомпенсированным циррозом, не получавших лечение, по сравнению с компенсированными пациентами. Мы обнаружили, что TDF эффективна для обеих групп. Кроме того, монотерапия TDF значительно улучшала основную функцию печени. Предыдущие исследования показали, что энтекавир также эффективен при декомпенсированном циррозе и улучшает функцию печени [6]. Тем не менее, долгосрочная эффективность лечения и безопасность TDF при декомпенсированном циррозе не были установлены.

В нашем исследовании скорость сероконверсии HBeAg и скорость потери HBeAg были одинаковыми между группами, но были значительно ниже, чем в предыдущем исследовании Liaw [7]. Это исследование было фазой 2, многоцентровым рандомизированным исследованием, проведенным в нескольких больницах Европы, Канады, Сингапура, Тайваня и Соединенных Штатов. Однако наше исследование представляло реальные данные из Кореи. Различия также могут быть связаны с высокой распространенностью генотипа ВГВ С, полученной посредством вертикальной передачи.

Уровни ДНК HBV после лечения TDF за 12 месяцев заметно снижались как в компенсированных, так и в декомпенсированных группах. CVR после 12 месяцев составлял 70,2% у пациентов с декомпенсированным циррозом, значительно ниже, чем в компенсированной группе (88,9%, Р = 0,005). Скорость отрицательности ДНК в первой группе была аналогична предыдущему докладу [7]. Более того, анализ логистической регрессии показал, что базовая сероположительность и декомпенсированный цирроз HBeAg были независимыми прогностическими факторами, отрицательно влияющими на CVR. Никакие исследования на сегодняшний день не сравнили декомпенсированные и компенсированные группы, получавшие TDF. Исследование энтекавира, опубликованное Shim et al [6], не обнаружило существенной разницы в отрицательности ДНК HBV между пациентами с компенсацией и декомпенсированным циррозом. Более низкий CVR в декомпенсированной группе нашего исследования, чем в исследовании entecavir, может быть обусловлен более высоким базовым показателем MELD. Более того, более строгий уровень отсечения (уровень HBV-ДНК

Мы также измерили изменения оценок CTP и MELD в декомпенсированной группе для оценки влияния TDF на функцию печени. Все пациенты в этой группе показали улучшения в средних показателях CTP и MELD. Более того, у 49,1% пациентов было улучшение ≥ 2 баллов по шкале CTP, а 68,4% пациентов достигли класса CTP A. Этот результат аналогичен нескольким предыдущим исследованиям [9,10]. Здесь мы показали, что терапия TDF не только эффективно снижает уровень ДНК HBV, но также улучшает функцию печени в декомпенсированной группе.

В терминах почечной функции терапия TDF была безопасной в обеих группах, что согласуется с некоторыми предыдущими исследованиями [10,11]. Тем не менее, Tsai и др. [12] сообщили, что TDF является независимым предиктором функции почек, и в рекомендациях AASLD рекомендуется наблюдение за почечной функцией у пациентов после лечения TDF [4]. В нашем исследовании декомпенсированная группа показала более высокую скорость снижения функции почек (7,0% против 2,5%), но разница не была статистически значимой. Таким образом, мы должны быть осторожны с терапией TDF, особенно в группах повышенного риска почечной дисфункции, таких как пациенты с неконтролируемым диабетом, протеинурия и плохо контролируемая гипертензия [3]. Недавно в качестве эффективного и безопасного лекарственного средства был введен тенофовир алафенамид (TAF) [13-15]. TAF-терапия может быть безопасной и эффективной для групп с высоким риском развития почечной дисфункции. В будущем необходимо провести исследование TAF у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Это исследование имело несколько ограничений. Во-первых, исследование было ретроспективным, а число пациентов было небольшим, поэтому необходимо проспективное исследование. Во-вторых, период наблюдения составил 1 год, чего было достаточно, но необходимы данные за более длительный период наблюдения.

В заключение мы показали, что терапия TDF у пациентов с декомпенсированным циррозом эффективна для снижения уровней ДНК HBV и улучшения функции печени с относительно более низким CVR, чем при компенсированном циррозе. Таким образом, врачи должны тщательно контролировать не только функцию почек, но и ответы на лечение при использовании TDF у пациентов с декомпенсированным циррозом.

В настоящее время мало информации о 1-летней эффективности лечения и безопасности с тенофовиром при хроническом циррозе, связанным с вирусом гепатита В.

Авторы стремятся оценить безопасность и эффективность тенофовира дизопроксилафумарата (TDF) в качестве терапии первой линии при декомпенсированной болезни печени.

TDF терапия у пациентов с декомпенсированным циррозом эффективна для снижения уровней ДНК вируса гепатита B и улучшения функции печени с относительно более низким полным вирусологическим ответом, чем при компенсированном циррозе. Таким образом, врачи должны тщательно контролировать не только функцию почек, но и ответы на лечение при использовании TDF у пациентов с декомпенсированным циррозом.

В целом, это ясная и хорошо написанная рукопись. Введение является актуальным и основано на теории. Методы являются подходящими, и результаты ясны. Авторы вносят вклад в исследовательскую литературу в этой области исследования.

Источник рукописи: приглашенная рукопись

Тип специальности: Гастроэнтерология и гепатология

Страна происхождения: Южная Корея

Классификация отчета о сверстном обзоре

Класс A (Отлично): 0

Класс B (Очень хорошо): B, B

Сорт C (Хорошо): C, C

Класс D (Ярмарка): D

Класс E (бедный): 0

Заявление организационного совета: одобрение этики было предоставлено Институциональным советом по обзору этики, Корейский католический университет (DC15RIMI0008).

Информированное заявление о согласии: все участники исследования предоставили информированное письменное согласие на сбор медицинских данных до поступления в школу.

Конфликт интересов: авторы не заявляют о конфликте интересов.

Оператор совместного использования данных: оригинальный анонимный набор данных доступен по запросу от соответствующего автора по адресу mjsong95@gmail.com.

Начался экспертный обзор: 7 января 2017 года

Первое решение: 9 февраля 2017 года

Статья в печати: 15 марта 2017 года

P-Рецензент: Fimmel CJ, Gao ZL, Li J, Utku AC, Wang X S-Editor: Yu J L- Редактор: E- Редактор: Ван Ч.