Тройная терапия вирусного гепатита с

Тройная терапия предусматривает добавление к стандартной противовирусной терапии третьего компонента. Этот компонент, как правило, ингибитор протеазы или полимеразы вируса гепатита С. Данный компонент, в отличие от интерферона, пр  предназначен для орального применения и бладает прямым действием на вирус либо на его репликацию. При применении ингибиторов лечение проводится по принципу «ответ-ориентированной терапии», то есть срок применения препарата зависит от скорости исчезновения вируса из крови.

Как показали исследования, включение ингибиторов протеазы/полимеразы повышает эффективность лечения «трудных» больных с первым генотипом вируса (как ранее неудачно леченных, такbи нелеченых «наивных» больных), а также позволяет вылечить пациентов с генотипами 2 и 3 без применения интерферона.

Внимание! Указанные схемы лечения применялись в 2013 -2015 годах и на сегодня не являются актуальными!

На сегодня утверждены к применению следующие ингибиторы протеазы: Victrelis ® (Боцепревир), Инсивек (Телапревир, Incivo) (ингибиторы первого поколения), Совриад (симепревир)(второе поколение) и ингибитор РНК-полимеразы Sovaldi (Софосбувир).

Victrelis (действующее вещество — боцепревир) применяется в составе стандартной противовирусной терапии пегинтерфероном и рибавирином у взрослых пациентов с первым генотипом вируса с компенсированным заболеванием печени, включая цирроз печени, ранее не получавших лечения или тех, кто не ответил на предыдущую двойную терапию. Боцепревир, как и телапревир показали хорошие результаты в клинических исследованиях, однако отличались высокой частотой и выраженностью побочных эффектов. Учитывая это и очень высокую стоимость, применение, например, Инсивек (телапревир) в США ставится под сомнение в пользу  Совалди (софосбувира).

Эффективность лечения (процент достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО)) по результатом клинических исследований составила: у нелеченых пациентов 63 — 66%, у пациентов с предшествующим рецидивом (возврат вируса во время или после терапии) 69-75%, для пациентов с предшествующим частичным ответом (снижение концентрации вируса, но не удаление его из крови) 40-52% и 38% — при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения.

Боцепревир назначается в течение 24 — 44 недель в дозе 800 мг три раза в день (каждые 7-9 часов вместе с едой) в комплексе с пегилированным интерфероном α-2а или α-2в и рибавирином. Этому лечению предшествует 4-х недельный вводный период в течение которого пациенты получают только пегилированный интерферон и рибавирин. Доза пегилированного интерферона и рибавирина рассчитывается аналогично тому, как это указано выше при описании двухкомпонентной терапии. Для пациентов без цирроза печени тройная терапия с включением боцепревира начинается с 4-х недельного вводного периода применения пегилированного интерферона и рибавирина. Затем к терапии добавляется боцепревир. Если через 8 недель терапии РНК ВГС не определяется, длительность курса лечения может быть сокращена и составляет 28 недель, включая вводный период. Если через 8 недель лечения РНК ВГС определяется, тройная терапия проводится до 28 недель лечения (согласно дизайну исследования SPRINT2), затем боцепревир отменяется и до 48 недель продолжается терапия пегинтерфероном и рибавирином.

Курс лечения по тройной схеме (с включением боцепревира) для пациентов с циррозом печени составляет 48 недель, включая 4 недели вводного периода терапии пегинтерфероном и рибавирином. Прекращение терапии с включением боцепревира необходимо в том случае, если уровень РНК ВГС составляет ≥ 100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения либо определяется в любой концентрации на 24-й неделе лечения. Прекращение лечения тройной схемой подразумевает отмену всех трех препаратов: боцепревира, пегилированного интерферона и рибавирина.

Таблица 1. Определение продолжительности лечения Victrelis

Эффективность лечения (процент достижения УВО) составляет 63 — 66% для нелеченых пациентов, 69-75% — для пациентов с предшествующим рецидивом, 40-52% — для пациентов с предшествующим частичным ответом и 38% — при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения.

Инсивек (Телапревир, Incivo) – это препарат орального применения с прямым действием на фермент протеазу, который участвует в жизненном цикле вируса гепатита С. Инсивек  предназначен для больных с хронической HCV-инфекцией, с первым генотипом, включая цирроз печени как леченных, так и не проходивших лечение. Инсивек  принимается в дозе 750 мг три раза в день, каждые 7 — 9 часов вместе с едой в течение первых 12 недель лечения в составе стандартной двойной терапии, затем 12 недель — прием телапревира прекращается, и в течение последующих 12 или 36 недель пациенты принимают только терапию пегинтерферона с рибавирином. Применение Инсивек  позволит сократить терапию до 24 недель пациентам без цирроза печени, у которых вирус не определяется на 4-й и 12-неделях лечения. Остальные пациенты должны пройти  48-недельный курс. Терапия прекращается, если после 4 или 12 недель лечения количество вируса в плазме выше 1000 Me/мл. При включении в телапревира УВО составляет 74 — 79% для нелеченных пациентов,  84-88% — для пациентов с предшествующим рецидивом, 56-61% — для пациентов с предшествующим частичным ответом и 29-33% — при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения

Совриад®  (действующее вещество  симепревир) – оральный препарат, ингибитор протеазы вируса гепатита С NS3/4A второго поколения, играющей ключевую роль в репликации вируса. Применяется для лечения взрослых пациентов с хронической HCV-инфекцией, имеющих первый генотип вируса с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение стандартной противовирусной терапией было неэффективным..

Препарат назначается  в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином  и принимается в дозе одна капсула (150 мг) внутрь 1 раз в день во время еды. Продолжительность лечения симепревиром в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином составляет 12 недель, но для «трудных» пациентов продолжительность лечения может быть увеличена.

Таблица 2. Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Совриад  в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Перспективна схема применения Совриад®  с Софосбувиром в сочетании с рибавирином или без него, которая продемонстрировала вирусологическую эффективность более 90%.

При применении Совриад® для лечения вирусного гепатита С показало лучшую переносимость чем у ингибиторов протеазы первого поколения Victrelis и Инсивек. Эффективность препарата в составе тройной терапии составляет 80% у ранее не получавших терапию пациентов (исследования QUEST-1 и QUEST-2), 79% у больных, получивших рецидив после прохождения двойной терапии (исследование PROMISE), 61 % у пациентов с «трудным» генотипом IL28B TT и у 60% пациентов со стадией фиброза F4.

Комментарии

Опубликовано в журнале:

«Врач», 2006, №7, С. 53-57

М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, Н. Н. Гуренкова, С. Н. Коваленко, А. А. Шульдяков, А. Л. Коваленко
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; Саратовский государственный медицинский университет

По данным Всемирной организации здравоохранения, более 1/3 населения мира инфицировано различными вирусами гепатитов, и сейчас 5% из них являются носителями этой инфекции [21]. Повышение эффективности лечения больных с HCV-инфекцией остается сложной и далекой от своего решения проблемой. Несмотря на накопленный опыт в лечении вирусных гепатитов, окончательно не найдены оптимальные режимы дозирования лекарственных препаратов и длительность их применения. Основная цель лечения больных состоит в элиминации HCV, нормализации цитолиза с предотвращением прогрессирования поражения печени [2, 3, 5].

На сегодняшний день «золотым стандартом» [9, 12, 17] лечения считается терапия с применением интерферона и рибавирина. По данным специалистов Кокрановской группы по изучению заболеваний печени, анализ 72 протоколов клинических исследований (9991 пациент) с применением «золотого стандарта» выявил гистологический и вирусологический ответ у 40% больных. При этом отмечалось, что пациенты с 1в генотипом с высокой «вирусной нагрузкой» и фиброзом печени на стандартную терапию практически не отвечают [9, 18, 20].

Применение в лечении ХВГС «золотого стандарта» сопровождается множеством нежелательных реакций (гематологического, дерматологического, гастроэнтерологического типов), возникающих на фоне терапии, негативно сказываясь на качестве жизни пациентов [7, 9, 12].

В ряде стран мира с целью повышения эффективности лечения ХВГС рекомендовано применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином [1, 10].Однако значительные экономические затраты, связанные с лечением, высокая частота развития нежелательных побочных реакций от терапии снижают приверженность пациентов к лечению. В этой связи понятен интерес исследователей, направленный не только на повышение эффективности противовирусной терапии, но и на снижение частоты развития нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения [11,13, 15].

Другим направлением усовершенствования терапии больных ХВГС у больных, не отвечающих на стандартную терапию, является применение интерферона и рибавирина в комбинации с третьим препаратом, в частности с амантадином или иммуномодулятором. Применение «тройной терапии» у больных ХВГС (интерферон—рибавирин—амантадин) с lb генотипом обеспечивает ранний вирусологический ответ только в 12-34% случаев, с сохранением устойчивого вирусологического ответа у 10-15% больных [6, 16, 19].

Применение у больных, не ответивших на терапию интерфероном и рибавирином, дополнительного иммуномодулятора усиливает терапевтический эффект (снижение в 6-8 раз цитолиза и активности TNF) [14].

Целью настоящего исследования исследования явилась оценка эффективности комбинированной «тройной» терапии больных ХВГС, имеющих lb генотип, не ответивших ранее на стандартную терапию интерфероном (реафероном) и рибавирином в течение первых 12 недель.

Материалы и методы исследования

В ходе скрининга отобрано 78 больных с верифицированным диагнозом «хронического вирусного гепатита С» (в фазе репликации) с lb генотипом HCV. Перерыв от окончания ранее полученной стандартной терапии составлял от трех до шести месяцев. Пациенты были лицами мужского пола в возрасте от 18 до 50 лет, их средний возраст составил 32,6 ± 11,5 года. Несмотря на то что у 15 пациентов длительность инфицирования HCV превышала 5 лет, признаков цирроза печени не было выявлено ни у одного из обследованных.

На момент обследования никто из пациентов активно не употреблял наркотические препараты, хотя в прошлом 8 человек употребляли наркотики в инъекционной форме. Признаков хронического алкоголизма не выявлено. Тяжелой сопутствующей патологии не отмечено, но у 11 больных выявлен хронический холецистопанкреатит, у 9 пациентов — хронический гастродуоденит и еще у 12 больных установлена дискинезия желчевыводящих путей.

Включение пациентов в исследование производилось после тщательного клинико-инструментального обследования (с обязательным обследованием функции щитовидной железы), в сыворотке крови которых не обнаруживались маркеры других вирусных гепатитов. У всех наблюдаемых больных качественным методом PCR определялась РНК HCV. Молекулярно-биологическое исследование подтвердило наличие у пациентов lb генотипа вируса, а стартовый уровень цитолиза (АлАт) превышал уровень нормы не более чем в 2-2,5 раза.

Больные рандомизированно (с применением «метода конвертов») разделены на 2 группы (по 39 человек): однородные по полу, возрасту, наличию сопутствующих заболеваний и активности патологического процесса.

Больные 1 -й группы получали реаферон (в дозе 3 млн ME внутримышечно в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов верорибавирин (в дозе от 600 до 1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно иммуномодулятор полиоксидоний (по 6 мг внутримышечно один раз в неделю в течение 48 недель). Больным 2-й группы также назначался реаферон (в дозе 3 млн ME внутримышечно в течение 48 недель, 3 раза в неделю), синтетический аналог нуклеозидов — верорибавирин (в дозе от 600 до 1000 мг/сутки в зависимости от массы тела) и дополнительно иммуномодулятор циклоферон (12,5% раствор по 4 мл внутримышечно на 1, 2, 4, 6, 8-й дни, а далее один раз в три дня, в один день с введением реаферона) в течение 48 недель.

Первичную оценку эффективности лечения с применением «тройных» схем у больных, ранее не ответивших на терапию, проводили через 12 недель лечения. При наличии у пациентов «биохимического» ответа на терапию — снижение показателей АлАт в два и более раз лечение по разработанным схемам продолжали до 48 недель. При отсутствии первичного биохимического ответа в первые три месяца терапии больного исключали из исследования.

В процессе лечения проводили ежемесячный мониторинг с определением характера изменения биохимических показателей и переносимости терапии, а к концу 3, 6, 9 и 12-го месяцев осуществляли вирусологический контроль методом качественной ПЦР.

Сравнительную эффективность терапии проводили спустя 72 недели (от начала лечения) при диспансерном наблюдении: оценивался вирусологический ответ (отсутствие HCV, определяемое методом PCR). Результаты полученных исследований представлены в таблицах 1-6.

Результаты и обсуждение

Клиническая симптоматика у наблюдаемых больных соответствовала течению заболевания (табл. 1), большинство больных активно предъявляли жалобы на немотивированную слабость, снижение аппетита), периодически возникающую тошноту (56 и 36% соответственно).

Таблица 1. Частота выявления основных клинических симптомов

Проведение трехмесячного курса лечения показало удовлетворительную переносимость «тройной терапии» у пациентов. При мониторинге нежелательных реакций ни у одного из больных не выявлено серьезных осложнений, которые могли бы послужить основанием для прекращения терапии.

У части больных наблюдалась головная боль и головокружение. Признаков геморрагического синдрома не было ни у одного больного. Вместе с тем у 12-16% больных выявлены внепеченочные проявления, в виде телеангиэктазий и сосудистых звездочек. У 15% больных проявления плоского лишая связывались с манифестацией хронического гепатита.

Стартовые значения АлАТ, у пациентов 1-й и 2-й группы, превышали нормальные значения в 2-2,5 раза, и составляли от 90 до 103 ед/л, а у АсАТ колебался в пределах нормы. Уровень билирубина не отличался от значений здоровых лиц. Гематологические показатели пациентов также не выходили за пределы нормальных значений.

Таблица 2. Стартовые биохимические показатели пациентов

Любопытные данные получены при изучении характера нежелательных явлений у больных. При стандартном наборе выявляемых побочных действий препаратов, заявленных в инструкции по их медицинскому применению, их выраженность и продолжительность были различны. Меньше всего нежелательных реакций на проводимую терапию (0,8 в пересчете на одного больного у пациентов, в схему лечения которых был включен циклоферон). Выраженность реакций была слабой (+), тогда как у больных второй группы их было 1,8 на одного больного, а выраженность реакций оценена как умеренная (++) и выраженная (+++).

Таблица 3. Характер нежелательных реакций у больных хроническим гепатитом С, получавших противовирусную терапию

Лихорадка, отмечавшаяся практически у всех пациентов в течение первых 2-3 дней, в последующем исчезала, больные хорошо переносили лечение, что не мешало пациентам вести привычный для них образ жизни. У больных, не имевших в схеме лечения препарат циклоферон, нежелательных реакций было больше (1,8 на одного больного), и характер их проявлений был иным (табл. 2). Так, часть пациентов жаловалась на нарушение сна, наличие кожного зуда, болей в суставах, немотивированной депрессии с элементами агрессивности. Все пациенты в начале терапии отмечали незначительное снижение массы тела, однако у лиц 1-й группы чаще, чем у пациентов, получавших циклоферон, наблюдалось значительное снижение массы тела (2 пациента за период лечения похудели на 10,0 кг, а их вес не восстановился к концу терапии).

Вместе с тем нежелательные реакции — это лишь субъективные ощущения дискомфорта, тем более что, применяя терапию в щадящем режиме, ни у одного пациента не выявили нарушений со стороны эндокринной системы, грубой неврологической симптоматики, а также существенных изменений в гемограмме.

Нами перед включением в протокол отобранных для терапии больных проведена первичная оценка параметров их качества жизни по тесту «SF-36», позволяющая выявить субъективное отношение пациента к проводимому медикаментозному лечению, его эффективности и степени переносимости (при возможных побочных эффектах от назначенной терапии) [6, 17]. Первичные результаты оценки качества жизни наблюдаемых больных не превышали 50-60 баллов. Динамику изменений субсфер качества жизни проводили у пациентов, включенных в лечение, после окончания терапии и спустя 6 месяцев. Пациенты 2-й группы, получавшие в комплексе «тройной терапии» циклоферон, уже на фоне терапии (3-й месяц наблюдения) отметили значительное улучшение своего самочувствия: «физическая активность» повысилась на 15,73 балла, «уменьшение роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности» на 18,93 балла, к 12-му месяцу лечения отмечали существенное улучшение (на 16,9 балла) своей «физической активности», тогда как больные из группы, в терапию которых включен полиоксидоний, существенных улучшений не отмечали. Результаты по оцениваемым тестам приблизились к 65-75 баллам, динамика улучшения по ощущению своего физического благополучия была отмечена при последнем тестировании, когда среднее повышение по шкалам составили 15-20%.

Более значимой разница была в группе больных, получавших циклоферон, по большинству шкал SF-36 отмечали максимальное улучшение своего самочувствия (значения субсфер приблизились к 90-100 баллам), что позволяет говорить о субъективной удовлетворенности результатами терапии.

Более существенным нам представлялась оценка биохимических и вирусологических показателей после окончания трехмесячной терапии: первичная биохимическая ремиссия в группе больных, получавших тройную терапию интерферон + рибавирин + полиоксидоний, получена у 11 (28,2%) больных из 39, а в группе пациентов, получавших интерферон + рибавирин + циклоферон, у 18 (46,2%) больных из 39.

ПЦР-анализ содержания РНК HCV в сыворотке крови показал отсутствие последнего только у одного пациента, получавшего дополнительно полиоксидоний, и у двух пациентов, получавших дополнительно инъекции циклоферона.

Таблица 4. Первичный биохимический и вирусологический ответ на терапию

Таким образом, после проведения трехмесячного курса «тройной» терапии больных ХВГС с генотипом lb у пациентов, раннее не ответивших на стандартную терапию, дальнейшее лечение в течение 36 недель продолжили в первой группе 11 пациентов, а во второй группе 18 пациентов.

К 48-й неделе лечения (табл. 5) вирусологический ответ (отрицательная реакция HCV) получен у 4 из 11 (36,4%) человек, продолживших лечение по схеме интерферон + рибавирин + полиоксидоний, и у 16 (88,9%) из 18 пациентов, получавших терапию по схеме интерферон + рибавирин + циклоферон.

Таблица 5. Эффективность «тройной» терапии больных, страдающих ХВГС

Диспансерное наблюдение в течение 6 месяцев за больными, получавшими «тройную терапию», показало, что рецидив инфекции (положительная реакция HCV) наблюдался у 2 пациентов в первой группе и у трех пациентов во второй группе, составив соответственно 25 и 20%.

Эффективность «тройной терапии» с применением иммуномодуляторов у пациентов с lb генотипом, страдающих ХВГС, не ответивших ранее на стандартную терапию, представлена в табл. 5.

Таким образом, оптимальный терапевтический эффект при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С получен при использовании противовирусной терапии с использованием циклоферона, что нашло подтверждение в получении биохимического и вирусологического ответа у больных через 18 месяцев наблюдения (табл. 6). Результаты подтвердились получением биохимического ответа у 41,0 против 20,5% больных, а вирусологического ответа у 30,7 против 7,6% пациентов.

Таблица 6. Ответ на противовирусную терапию больных с хроническим гепатитом С

Выводы

1. Включение циклоферона пациентам с генотипом 1 HCV, не ответившим ранее на стандартную терапию, позволило не только повысить противовирусный эффект, но и уменьшить частоту и выраженность побочных явлений.
2. При включении к «золотому стандарту», дополн?