Установление диагноза хронического гепатита в
Хронический гепатит В (ХГВ)
Особенности структуры и репликации вируса гепатита В описаны в главе 3.
Эпидемиология. Примерно 5% населения Земли – это хронические носители HBV. Распространенность этого вируса широко варьирует в различных отделах земного шара и составляет от 8% до 15% на Дальнем, Среднем Востоке и в Африке и только 0,2% — 1% — в Западной Европе и США (рис.4.1). Россия относится к странам со средней степенью распространенности HBV инфекции (~7%). Заболеваемость гепатитом В в России растет: в 1991 г. она составляла 17.9 на 100 тыс. населения, а к 1999 г. увеличилась до 43.5 на 100 тыс. населения. Параллельно увеличивается частота носительства HBV инфекции: с 2.1. на 100 тыс. в 1992 г. до 82.0 на 100 тыс. в 1999г. В эпидемический процесс интенсивно вовлекаются люди молодого возраста (15 — 30 лет), на долю которых приходится около 90% от общего количества заболевших этой инфекцией. Объяснить такой возрастной состав могут доминирующие пути передачи HBV инфекции в настоящее время: внутривенная наркомания и половой путь. В 1999 г. половым путем заразилось 51.5%, при внутривенном введении наркотиков – 30.1% лиц. Молодые люди в возрасте до 30 лет по данным формы Госстатучета №2 составляют 80% умерших от гепатита В. 42% летальных исходов обусловлено одновременным инфицированием HBV, HCV и HDV. Следует отметить, что удельный вес внутрибольничной заболеваемости HBV-инфекцией в структуре общей заболеваемости населения ежегодно снижается: от 34.1% в 1993г. до 3.3% в 1999г.
Рис. 4.1. Географическое распределение хронических носителей HBC-инфекции
Пути передачи HBV и группы риска инфицирования описаны в главе 3.
Риск хронизации острого гепатита В напрямую связан с возрастом пациента в момент инфицирования. У взрослых с нормальной иммунной системой ХГВ развивается менее, чем в 5% случаев. Среди детей, инфицированных в возрасте от 1 до 5 лет, хронический процесс возникает в 30% случаев, для новорожденных эта цифра возрастает до 90%. Приблизительно у 0,1 – 0,5% больных с острым гепатитом В развивается фульминантная печеночная недостаточность, смертность от которой без трансплантации печени составляет 80%.
Течение HBV инфекции. Естественное течение HBV-инфекции определяется взаимоотношениями вируса и иммунного ответа организма. Дополнительное значение имеет возраст пациента в момент его инфицирования. Прогрессированию заболевания могут способствовать пол (см. ниже), употребление алкоголя и сочетание HBV с другими вирусами гепатитов.
В целом, хроническая HBV инфекция разделяется на две фазы: ранняя репликативная фаза с острым процессом в печени и поздняя нерепликативная фаза с ремиссией заболевания (рис. 4.2).
Рис. 4.2. Естественное течение хронической HBV-инфекции
Для детей, инфицированных внутриутробно, выделяют дополнительную фазу — иммунной толерантности, при которой репликация вируса не сопровождается какими-либо симптомами заболевания.
У внутриутробно инфицированных больных первая фаза инфекции характеризуется высоким уровнем репликации HBV (наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови) без клинических признаков болезни, с нормальным уровнем АЛТ и минимальными изменениями при биопсии печени. Это объясняется иммунной толерантностью организма к HBV, причины которой окончательно не известны.
Переход ко второй фазе (иммунного клиренса) у этих больных происходит в возрасте от 15 до 35 лет. Данный процесс сопровождается спонтанным клиренсом HBeAg, средняя частота которого составляет 10% -20% в год (рис. 4.2, б). Иммунный клиренс может протекать бессимптомно, или сопровождаться клиническими признаками ОГВ. Иногда в этот период появляются антитела класса IgM к HBcAg, что может быть причиной неправильной диагностики ОГВ у ранее нераспознанных носителей инфекции. Такие обострения заболевания приблизительно в 2,5% случаев приводят к его декомпенсации или фульминантной печеночной недостаточности. Предполагается, что пусковым фактором иммунного клиренса инфекции является увеличение вирусной нагрузки или изменения в презентации вирусных антигенов иммунокомпетентным клеткам.
Клинические обострения не всегда сопровождаются сероконверсией HBeAg и исчезновением HBV DNA. Недостаточный иммунный ответ в некоторых случаях приводит к прекращению иммунного клиренса инфекции, в результате чего формируется хроническое рецидивирующее заболевание. Повторные эпизоды некровоспалительной активности могут приводить к формированию цирроза печени и повышать риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Рецидивирующее течение заболевания чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Причина этого факта не ясна.
Инфицированные во взрослом возрасте пациенты чаще имеют следующий тип течения хронической инфекции (рис. 4.2, а): во время первой репликативной фазы имеются клинические признаки заболевания, повышение уровня АЛТ и наличие HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови; при гистологическом исследовании ткани печени — картина хронического гепатита. Частота спонтанной сероконверсии HBeAg также составляет в среднем 10 – 20% в год. Однако, рецидивы обострений значительно реже сопровождаются сероконвесией HBeAg в anti-HBe.
Во время третьей фазы заболевания у перинатально инфицированных и второй фазы у инфицированных взрослых происходит сероконверсия, т.е. пациенты становятся HBeAg-негативными и у них появляются anti-HBe. В этот период заболевание входит в фазу ремиссии, хотя в сыворотке крови может сохраняться и циркулировать HBsAg. Частота отсроченного клиренса HBsAg в среднем составляет 0,5 – 2% в год.
В целом, при заражении HBV последовательность событий такова: из числа всех инфицированных лиц приблизительно 70% — 80% становятся бессимптомными носителями, у 10 – 30% формируется хронический гепатит; самостоятельное разрешение хронической HBV инфекции также возможно. За 10 – 50 лет существования хронического гепатита у пациента может сформироваться цирроз печени, что служит фоном для развития ГЦК. Риск развития ГЦК составляет, в среднем, 4% в год у больных с ЦП (рис. 4.3).
Рис. 4.3. Течение гепатита B
Клиническая картина. В странах с низкой и средней частотой распространенности HBV инфекции приблизительно 1/3 –1/2 больных ХГВ в прошлом переносят клинически манифестный ОГВ, который постепенно прогрессирует в хроническую форму. Оставшиеся пациенты, а также лица с ХГВ, проживающие в эндемичных для этой инфекции зонах, часто не имеют анамнестических указаний на острую фазу инфекции.
В эндемичных районах основной путь заражения HBV – вертикальный: от инфицированной матери к ребенку. В результате в таких регионах у 9 человек из 10 от всех инфицированных к моменту достижения ими взрослого состояния уже имеется хроническая инфекция.
Специфических симптомов хронической HBV инфекции не существует (табл. 4.1). У большинства больных вообще отсутствуют какие-либо клинические признаки заболевания.
Острый гепатит В | Хронический гепатит В |
---|---|
Утомляемость или гриппоподобный синдром | Симптомы, аналогичные ОГВ |
Тошнота, эпигастральная боль | Мышечные и суставные боли |
Диарея | Слабость |
Кожная сыпь | Симптомы и стигмы цирроза печени |
Желтуха | Симптомы и стигмы рака печени |
Темная моча, светлый кал |
Основной симптом хронического гепатита – немотивированная слабость или недомогание. Иногда пациенты ощущают боль или дискомфорт в правом верхнем отделе живота или эпигастральной области. ХГВ в фазе репликации HBV по своему течению может походить на острый гепатит В. В таких случаях больные ощущают утомляемость, отсутствие аппетита, тошноту, появляется желтуха. Иногда развивается печеночная декомпенсация.
При физикальном осмотре можно не обнаружить никаких специфических признаков или выявить стигмы хронического заболевания печени, например, пальмарную эритему, сосудистые звездочки или умеренную гепатомегалию. Для больных с циррозом печени характерна спленомегалия. Прогрессирование заболевания приводит к появлению осложнений цирроза печени в виде варикозного расширения вен пищевода и желудка с возможностью кровотечений из них, асцита, периферических отеков, энцефалопатии.
Внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Приблизительно у 10-20% больных встречаются внепеченочные проявления хронической HBV инфекции. Считается, что они вызываются циркулирующими иммунными комплексами, хотя их истинное происхождение окончательно не известно.
Сывороточная болезнь. Иногда начало острого гепатита В подобно сывороточной болезни с лихорадкой, артралгиями, артритами и кожной сыпью. При кожной и суставной манифестации болезни быстро присоединяется желтуха.
Нодозный периартериит. У 10 – 50% больных с нодозным периартериитом обнаруживается HBsAg. Иммунные комплексы, содержащие антигены и антитела к HBV рассматриваются в качестве триггера поражения сосудов. В патологический процесс могут вовлекаться крупные, средние и мелкие артерии с поражением сердечно-сосудистой системы (перикардит, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), почек (гематурия, протеинурия), гастроинтестинального тракта (васкулит мезентериальных сосудов с болями в животе), костно-мышечной системы (артралгии и артриты), нервной системы (мононевриты или поражения ЦНС), кожи (сыпь).
Гломерулонефрит. HBV-опосредованный гломерулонефрит чаще встречается у детей. Морфологически это мембранозная, мембранознопролиферативная формы или IgA-опосредованная нефропатия. При манифестации заболевания поражением почек изменения в печени редко бывают тяжелыми. Приблизительно у 30 – 60% детей с HBV опосредованным мембранозным гломерулонефритом развиваются спонтанные ремиссии. Лечение кортикостероидами, как правило, неэффективно и способствуют репликации HBV. Положительные результаты лечения интерфероном показаны в нескольких клинических исследованиях, но они значительно ниже у взрослых, чем у детей. Приблизительно у 30% больных заболевание может прогрессировать с развитием почечной недостаточности, в среднем,10% их них будут требовать постоянного гемодиализа.
Эссенциальная смешанная криоглобулинемия. Смешанная крио-
глобулинемия – системное заболевание с вовлечением в патологический процесс преимущественно мелких сосудов, проявляющееся гломерулонефритом, артритом и пурпурой. В криоглобулинах обнаруживают HBsAg, HBsAb и HBV -подобные частицы. Однако, последние исследования ставят под сомнение связь эссенциальной смешанной криоглобулинемии с HBV и указывают на строгую ассоциацию между этим состоянием и хронической HCV инфекцией.
Болезнь Джанотти (папулезный акродерматит). Клинически проявляется симметричной макулопапулезной эритематозной сыпью на ногах, ягодицах, предплечьях, сохраняющейся от 15 до 20 дней, иногда сопровождающейся лимфоаденопатией. В патогенезе патологического процесса играют роль циркулирующие иммунные комплексы, содержащие HBsAg и антитела к нему. У детей эта форма заболевания всегда строго ассоциируется с выявлением HBsAg в сыворотке крови.
Апластическая анемия. В литературе описаны тяжелые случаи апластической анемии в ранней фазе ОГВ. Однако, результаты недавних исследований показали, что ассоциированная с гепатитом апластическая анемия развивается по иммунопатологическому механизму и патогенетически напрямую не связана с вирусом.
Источник
Справочник болезней
«Начинающий врач думает, что он лечит ту болезнь, которая есть у пациента. Опытный врач думает, что у пациента есть та болезнь, которую он лечит»
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Хронический гепатит — диффузное воспаление печени, продолжающееся более 6 мес.
Смертность от заболеваний печени
Kim D, et al. Gastroenterology. 2018;4:1154–63.e3.
ЭТИОЛОГИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ
• Вирусный гепатит: HBV, HCV.
• Лекарственный гепатит: ацетаминофен, НПВП, амиодарон, изониазид, метотрексат, тетрациклин.
• Аутоиммунный гепатит.
• Алкогольная болезнь печени.
• Неалкогольная жировая болезнь печени (стеатогепатит).
КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА
• Желтуха (10–30%).
• Дискомфорт в правом подреберье, эпигастрии.
• Утомляемость, слабость.
• Тошнота.
• Кожный зуд, темный кал, светлая моча.
• Лихорадка.
• Физикально: > печени, селезенки, лимфоузлов, сосудистые «звездочки», гиперемия ладоней.
Болезни печени и трудоспособность
Williams R, et al. The Lancet. 2018;391:1097–107.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
• Биохимия крови: аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтрансфераза, МНО, протромбиновое время, альбумин, α-фетопротеин.
• Сонография: гепатомегалия (косой вертикальный размер >15 cм), неравномерная плотность, спленомегалия (длина >18 cм).
• Эластрография печени.
• Компьютерная томография: гепатокарцинома.
• Биопсия.
• Вирусологическая диагностика гепатита В: HBsAg, анти-HBc, анти-HBs (скрининг), HBeAg и HBV DNA (репликация вируса).
• Вирусологическая диагностика гепатита С: анти-HCV (скрининг), HCV RNA или HCVcAg (репликация вируса).
• Шкалы алкогольного гепатита: Maddrey, GAHS, Lille.
ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ
• Цитолиз: > АЛТ, АСТ.
• Холестаз: > ЩФ, ГГТП.
• Печеночная недостаточность: > протромбиновое время, < альбумина.
• Нарушения обмена: железо, насыщение трансферрина (>60%), ферритин (>250 нг/л); медь (>25 мкг/дл), церулоплазмин (<20 мкг/дл).
• Злоупотребление алкоголем: АСТ/АЛТ >2, повышение и снижение ГГТП в течение 7–14 дней, панкреатит (кальцифицирующий), полинейропатия, паротит, макроцитоз эритроцитов, отсутствие вирусных маркеров, анамнез (CAGE, AUDIT-C).
• Аутоиммунный синдром: > гамма-глобулина, IgG, аутоантител (растворимый печеночный антиген, печеночный цитозоль, ядра клеток, гладкие мышцы, актин), ассоциация с аутоиммунными болезнями, женщины.
КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ
• Этиология: вирусный (HBV, HCV), лекарственный, аутоиммунный, криптогенный.
• Активность (трансаминазы): минимальная (< 3 норм), умеренная (3–10 норм), высокая (> 10 норм).
• Активность (гистология): минимальная (1–3 балла), низкая (4–8 баллов), умеренная (9–12 баллов), высокая (13–18 баллов).
• Стадии фиброза (METAVIR): F0 — нет фиброза, F1 — портальный фиброз без септ, F2 — портальный фиброз с единичными септами, F3 — многочисленные септы без цирроза, F4 — цирроз.
ФОРМУЛИРОВКА ДИАГНОЗА
• Алкогольная болезнь печени, высокая активность. [K70.1]
• Аутоиммунный гепатит, умеренная активность, тиреоидит, гипотиреоз. [K75.4]
• Лекарственный гепатит, вызванный амиодароном, умеренная активность. [K71.2]
Лечение алкогольного гепатита (EASL)
Thursz M, et al. J Hepatology. 2018.
ЛЕЧЕНИЕ ГЕПАТИТОВ
• Хронический вирусный гепатит В: тенофовир, энтекавир.
• Хронический вирусный гепатит С: глекапревир, гразопревир, велпатасвир, ледипасвир, софосбувир, пибрентасвир, элбасвир.
• Алкогольная болезнь печени: лечение зависимости, достаточное питание (35–40 ккал/кг, белки 1.2–1.5 г/кг), пентоксифиллин, преднизолон.
• Аутоиммунный гепатит: кортикостероиды, азатиоприн, при неэффективности микофенолата мофетил.
• Тромбоцитопения: кортикостероиды, спленэктомия, стимуляторы гемопоэза (элтромбопаг [агонист рецепторов тромбопоэтина], ромиплостим [аналог тромбопоэтина]).
Источник
- Порядок обследования
- Маркеры гепатита В
- Диагностика острого гепатита В
- Интерпретация маркеров острого гепатита В
- Интерпретация маркеров хронического гепатита В
- Алгоритм постановки диагноза
Для проведения диагностики больного с подозрением на вирусный гепатит В врачом должны быть проведены следующие действия:
- Первичное обследование: (анамнез, физикальное обследование)
- Лабораторное обследование (развернутый биохимический анализ крови, включая белковые фракции и протромбиновый индекс, общий анализ крови с определением количества тромбоцитов, маркеры вирусных гепатитов, HBV ДНК качественным и количественным методом ПЦР)
- Скрининг на ГЦК ( УЗИ, тест на альфа-фетопротеин)
Для диагностики HBV используют серологические маркеры инфекции. Самым ранним маркером, который появляется еще в инкубационном периоде, до повышения уровня печеночных ферментов, является HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В или «австралийский антиген») — основной информационный маркер HBV.
При острой инфекции HBsAg обнаруживается в крови в продолжение 5-6 месяцев, после чего его концентрация снижается, что говорит о стадии разрешения. Если же HBsAg обнаруживается более 6 месяцев от первых проявлений болезни, то высока вероятность перехода гепатита В в хроническую форму. Наличие HBsAg говорит о присутствии HBV в организме человека, однако, в силу ряда причин, отрицательный тест не позволяет со 100%-й вероятностью говорить об отсутствии вируса в крови, поэтому доноров крови проверяют также на наличие анти-НВс.
Анти-НВс (HBсoreAb, antiHBcore) — суммарные антитела (иммуноглобулины класса М и G) к HBcAg, которые является своеобразным «маркером памяти» HBV. Определяются после появления HBsAg и HBeAg, и обнаруживается в крови длительное время после разрешения болезни.
Иммуноглобулины класса М к HBсoreAg (анти-НВс IgM, antiHBcore-IgM антитела класса М к ядерному антигену) обнаруживаются в острой фазе, еще до пика повышения АЛТ и клинических проявлений болезни и являются маркером активного процесса в печени. Эти антитела, как правило, циркулируют в крови в течение 6–12 месяцев, и исчезает после выздоровления. При хроническом течении болезни эти маркеры выявляют в фазе обострения.
Иммуноглобулины класса G к HBсoreAg (анти-НВс IgG, antiHBcore-IgG) появляются почти одновременно с antiHBcore IgМ и выявляются длительное время после перенесенного гепатита В (часто — пожизненно), указывая на перенесенную инфекцию.
HBeAg (ядерный «е»-антиген HBV) указывает на активное размножение вируса и является маркером инфекционности. При остром процессе выявляется уже в инкубационный период и при появлении первых симптомов гепатита В. Если HBeAg в острой фазе обнаруживаются более одного месяца, то велика вероятность перехода заболевания в хроническую форму. Выявление этого маркера всегда свидетельствует об активной репликации вируса и высокой инфекционности крови больного. При благополучном исходе болезни, HBeAg исчезает.
Ему на смену приходят анти-НВе (антитела к «е»-антигену, HBeAb, anti-HBе). Этот процесс называется сероконверсией HBeAg и является хорошим предиктором к благоприятному исходу. В начале сероконверсии оба маркера могут обнаруживаться одновременно. После перенесенного гепатита В антитела к «е»-антигену могут выявляться от нескольких месяцев до трех-пяти лет. Наличие анти-НВе совместно с HBV DNA в высокой концентрации (более 100000 копий в мл) говорит о мутации гена в ДНК вируса (мутантный штамм).
Анти-HBs (HBsАb, anti-HBs) — протективные антитела к поверхностному антигену. Приходят на смену HBsAg и указывают на выздоровление и образование иммунитета к вирусу. Эти антитела могут появиться через длительное время (три-четыре месяца) после исчезновения HBsАg, называемое периодом «серологического окна». В некоторых случаях при хронической инфекции анти-HBs и HBsАg обнаруживаются одновременно. Протективные свойства анти-HBs означают иммунитет к HBV и используются при проведении вакцинации от гепатита В. Достаточной концентрацией протективных антител считается уровень 10 МЕ/мл.
Диагностика острого гепатита В
Диагноз острой ВГВ-инфекции основывается на наличии поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg) и IgM-антител к ядерному антигену гепатита В (Анти-НВс) в сыворотке крови. На начальном этапе пациенты могут также быть положительным на «e»-антиген (HBeAg), при этом могут быть обнаружены высокие уровни HBV ДНК. У больных с самоизлечением вырабатываются антитела к HBsAg (анти-HBs), однако возможен период «серологического окна», когда и анти-HBs и HBsAg не обнаруживаются, при этом Анти-НВс являются единственным обнаруженным маркером. Если через 6 месяцев после инфицирования HBsAg присутствует в плазме крови, то ставится диагноз «хронический гепатит В».
Рис.1 Динамика серологических маркеров при остром гепатите В
Таблица 1 Интерпретация маркеров острого гепатита В
HBsAg | HBeAg | антиНВc IgM | антиНВc | сумм антиНВе | антиНВs | HBV ДНК | Трактовка результата |
+ | + | + | + | — | — | + | Острый гепатит В. Дикий штамм |
+ | — | + | + | — | — | + | Острый гепатит В. Мутантный штамм |
+ | — | + /- | + | + | — | — /+ | Разрешившийся острый гепатит В. Сероконверсия. |
Таблица 2 Интерпретация маркеров хронического гепатита В
HBsAg | HBeAg | антиНВc IgM | антиНВc | сумм антиНВе | антиНВs | HBV ДНК | Трактовка результата |
+ | + | + /- | + | — /+ | — | + | Хронический активный гепатит В |
+ /- | — /+ | — /+ | + | + /- | — | — /+ | Хронический интегративный гепатит В |
+ | — | — | + | — | — /+ | — | «Здоровое» носительство |
— | — | — | + | — /+ | + | — | Перенесенный вирусный гепатит В |
— | — | — | + | -/+ | — | — | Интерпретация неясна, имеется четыре варианта: 1.Перенесенный вирусный гепатит В с отсутствием имунного ответа 2.Ложно-положительный результат анти-HBc 3.Латентная хроническая инфекция 4.Разрешение острой инфекции |
— | — | — | — | — | + | — | Состояние после иммунизации |
Алгоритм постановки диагноза
Источник