Вирусные гепатиты учебник читать онлайн
Вирусные гепатиты
(общая характеристика)
Вирусныегепатиты—группаантропонозныхвирусных заболеваний,объединенныхпреимущественнойгепато-тропностьювозбудителейиведущимиклиническими проявлениями—гепатоспленомегалией,желтухой,интоксикацией(лат.—hepatitesvira/is,англ.—viral hepatitis).
В настоящеее время известно уже 7 различных вирусов — возбудителей вирусных гепатитов (ВГ).
-
Вирус гепатита А — hepatitis A virus (HAV) — вызывает вирусный гепатит А (ВГА). -
Вирус гепатита В — hepatitis В virus (HBV) — вызывает вирусный гепатит В (ВГВ). -
Вирус гепатита С — hepatitis С virus (HCV) — вызывает вирусный гепатит С (ВГС). -
Вирус гепатита D — hepatitis D virus (HDV) — вызывает вирусный гепатит D (ВГО). -
Вирус гепатита Е — hepatitis Е virus (HEV) — вызывает вирусный гепатит Е (ВГЕ). -
Вирус гепатита F— hepatitis Fvirus (HFV) — вызывает вирусный гепатит F(BrF). -
Вирус гепатита G — hepatitis G virus (HGV) — вызывает вирусный гепатит G (ВГС).
Широко обсуждается вопрос о роли вируса пекинских уток в патологии человека.
Краткие исторические сведения. Описания инфекционной желтухи известны еще со времен Гиппократа, позже — Авиценны, однако лишь в 1888 г. С.П.Боткин высказал предположение о ее инфекционной природе, назвав ее «катаральной желтухой» (с 1898 г. — «болезнь Боткина»). Увеличение числа больных желтухами закономерно наблюдалось при ухудшении социально-бытовых условий, во время войн: известны большие эпидемии ее в войсках Наполеона, во время гражданской войны в Северной Америке. Во время первой мировой войны отмечалась пандемия желтухи, охватившая все страны Центральной, Восточной Европы и США. Во время второй мировой войны наблюдался резкий подъем заболеваемости желтухой в некоторых странах Европы, в Северной Америке, на советско-германском фронте. Серия исследований на добровольцах, проведенных в это время, позволила получить достоверные доказательства вирусной природы желтухи и уточнить механизм ее передачи — фекально-оральный.
Однако с распространением прививочного дела стало ясно, что есть и другие виды желтух, более тяжело протекающих, с другим механизмом передачи. Настоящие эпидемии возникали в войсках после вакцинаций, переливаний крови, инъекций.
В 1962 г. американский генетик B.Blumberg в крови австралийских аборигенов обнаружил какое-то вещество, которое он назвал «австралийский антиген». Позже была доказана связь этого антигена с ВГ, возникающим после инъекций и гемотрансфузий. А в 1970 г. D.Dane из сыворотки крови и печени больных желтухой удалось выделить вирус, получивший название «частица Дейна». Как выяснилось в ходе последующих исследований, «австралийский антиген» был не самостоятельным возбудителем сывороточного гепатита, а фрагментом вируса — частицы Дейна.
В 1971 г. S.Feinstone из фекалий больных желтухой выделил вирус, отличавшийся по своим свойствам от частицы Дейна и вызывавший заболевание, передававшееся фекально-оральным путем (инфекционный гепатит).
В 1973 г. ВОЗ приняла решение о необходимости раздельной регистрации сывороточного и инфекционного гепатита.
С этого времени термин «болезнь Боткина» употреблять перестали, и заболевания стали обозначать ВГВ и ВГА соответственно.
В последующие годы, по мере изучения клиники желтух, свойств вирусов, стало ясно, что должны существовать еще и другие возбудители желтух. Но так как эти возбудители еще не были расшифрованы, такие желтухи неуточненной этиологии в 1975 г. были объединены под общим названием «ни А, ни В гепатиты» — (ГНАНВ). Позже эта группа была частично расшифрована: в конце 80-х годов от больных ГНАНВ с коротким инкубационным периодом был выделен HEV, а от больных с длительной инкубацией — HCV. Еще раньше (1977) был обнаружен уникальный дефектный HDV, возбудитель ВГО (M.Rizzetto). Считается, тем не менее, что этиология ВГ еще не расшифрована до конца. Вероятно, и новые вирусы F и G, обнаруженные в последнее десятилетие у больных желтухой, не исчерпывают всего множества претендентов на место в группе гепатотропных вирусов — возбудителей ВГ. Работы по дальнейшей расшифровке этиологии ВГ продолжаются.
Исследования показали, что все известные возбудители ВГ существенно различаются между собой по своим свойствам (табл. 30).
В данную таблицу не включены сведения о BTF и ВГС, поскольку данные о них пока недостаточно полные, иногда противоречивые. В соответствующих разделах, посвященных особенностям каждого ВГ, будут приведены современные представления о BTF и ВГС
Существует ряд признаков, которые позволяют объединить эти забо-
левания в единую группу, несмотря на существенные различия между ними:
1. Все ВГ — антропонозы.
-
Существует два основных пути заражения — парентеральный и фекально-оральный. -
Все возбудители — вирусы, достаточно устойчивые в окружающей среде.
-
Основным (а иногда и единственным) органом-мишенью для всех вирусов является печень, то есть это гепатотропные вирусы. -
В основе поражения печени и развития болезни лежит цитолиз гепатоцитов, хотя механизм их повреждения различен. -
Для типичных случаев характерна цикличность течения болезни. Различают такие периоды болезни: инкубационный, преджелтушный, желтушный (в котором выделяют период нарастания желтухи, период разгара, угасания желтухи), реконвалесценции, остаточных явлений. -
Ведущие клинические симптомы сходны, как и патогенез большинства из них. -
Однотипны особенности изменения многих биохимических показателей, их динамика, диагностическая и прогностическая оценка. -
Закономерно в большинстве случаев вовлечение в патологический процесс в различной степени других органов и систем (преимущественно дигестивной).
10. Сходны основные принципы лечения.
11. После перенесенного заболевания возникает стойкий типоспе-
цифический иммунитет, перекрестный иммунитет отсутствует.
Все вышеизложенное послужило основанием для того, чтобы сведения о всех ВГ излагать вместе, несмотря на некоторые эпидемиологические и патогенетические различия между ними. Это позволит врачу четче разобраться в этих различиях, более грамотно обосновывать выбор лечебной тактики на различных этапах ведения больных.
Поражение печени могут вызывать и другие вирусы (вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирусы, аденовирусы, герпес-вирусы и др.), однако при этом печень — обычно лишь один из органов, который вовлекается в патологический процесс наряду с другими системами и органами (или даже в меньшей степени). Отсюда существенные различия в патогенезе, характере поражений и клинических проявлений, лабораторных данных и многих других показателей, что позволяет эти заболевания рассматривать как отдельные самостоятельные нозологические формы.
Общность многих патогенетических механизмов, клинических проявлений, подходов к обследованию и лечению больных дало нам основание излагать материал, касающийся ВГ, не по традиционной схеме.
Актуальность. ВГ пока остаются одной из актуальнейших проблем здравоохранения всех стран. Основные причины этого следующие:
— широкое распространение ВГ на земном шаре. Занимая, по официальным данным, 2-е место по числу пораженных после гриппа, ВГ значительно опережают его по числу тяжелых форм, экономическим затратам, неблагоприятным исходам. А если учесть то, что регистрируются далеко не все случаи ВГ (безжелтушные и стертые формы, как правило, не диагностируются), то вряд ли ВГ уступают гриппу и другим ОРЗ и по распространенности;
— ВГВ, ВГС, ВГГЗ дают высокий (от 10 до 70%) процент хронизации.
Более 300 ООО населения земного шара переносят ВГВ в хронической форме или в виде носительства. Достоверных сведений о частоте носительства HCV и HDV пока нет. Но при хронических заболеваниях печени маркеры ВГ обнаруживаются у 60—75% больных, что подтверждает связь этой патологии с гепатотропными вирусами;
-
среди больных ВГВ, ВГО и ВГС наиболее велика частота возникновения первичного рака печени; -
большое число носителей вирусов гепатитов на земном шаре создает реальную угрозу распространения инфекции. Выявление инфицированных (больных и вирусоносителей) часто затруднено из-за способности многих вирусов к мутациям; -
тяжело протекает ВГ у беременных, при ВГЕ у них летальность достигает 20—40 %; -
в последние годы все чаще встречаются микст-гепатиты, что неблагоприятно влияет на течение и исходы заболеваний; -
значительный рост заболеваемости ВГ с парентеральным и половым (ВГВ и ВГС) механизмом передачи обусловлен резким ростом наркомании, проституции в последние годы; -
увеличился риск инфицирования больных, которым неоднократно переливают кровь и ее препараты, а также пациентов отделений гемодиализа, реципиентов трансплантатов органов. Степень инфицированное™ пациентов может достигать 60—90 %; -
отсутствуют надежные этиотропные средства для лечения больных В Г; -
не разработаны универсальные методы специфической профилактики всех ВГ, а внедрение в практику специфической профилактики ВГВ и ВГА только начинается во многих странах; -
отсутствие перекрестного иммунитета позволяет человеку неоднократно в течение жизни болеть ВГ различной этиологии, что не только способствует формированию хронических заболеваний печени, но и приводит к возникновению других хронических заболеваний (холецистит, панкреатит, гастрит и т.д.); -
доказана связь HBV и HCV с ВИЧ: HBV активирует репликацию ВИЧ.
В Г — одна из важнейших проблем не только инфектологии, но и гастроэнтерологии, аллергологии, онкологии, трансплантологии.
СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ
Прежде чем приступать к изложению вариантов поражения печени вирусами, особенностей их распознавания, сходств и различий в течении ВГ различной этиологии, следует напомнить хотя бы основные сведения о структуре и функциях печени, методах обследования ее, оценке полученных данных. Это существенно облегчит усвоение и понимание дальнейшего материала.
Печень поддерживает химический гомеостаз в организме, что обусловлено уникальным строением органа. Так, печень имеет смешанную систему кровообращения: венозная кровь из непарных органов брюшной полости поступает в нее из v.portae (таким образом, все, что попадает в кишечник, всасываясь, идет в печень), a a.hepatica насыщает печень кислородом. Печень имеет разветвленную капиллярную сеть, общая поверхность которой составляет около 400 м2. В синусоидах печени артериальная и венозная кровь смешиваются, отдавая печеночным клеткам кислород и вещества, принесенные v.portae. Продукты своей деятельности печень выделяет в систему печеночных вен, откуда они попадают в v.cava inferior.
Кроме кровеносного русла (приносящие кровь артериолы и венулы, синусоиды, выносящие венулы), микроциркуляция, обеспечивающая обмен с паренхимой печени, осуществляется с помощью лимфатической системы печени (последовательно: межклеточные щели, пространства Диссе, Маля, лимфатические капилляры). Из печени лимфа поступает в большой грудной лимфатический проток.
Основная функциональная клетка печени — гепатоцит (паренхиматозная клетка), их в печени около 300 биллионов, функции их очень различаются в зависимости от расположения гепатоцита и друтих факторов. В печени содержится более 100 000 ферментов, выполняющих десятки тысяч различных реакций.
Основными функциями печени, обеспечивающими нормальную жизнедеятельность организма, являются (схематично!):
-
БАРЬЕРНАЯ ФУНКЦИЯ: печень принимает участие в обезвреживании экзо- и эндотоксинов, попадающих в нее. Осуществляется этот процесс главным образом путем активации неспецифических защитных механизмов (макрофаги, купферовские клетки и др.). Купферов-ские клетки, являясь эндотелиальным слоем внутридольковых синусо-идов, выполняют функцию фиксированных фагоцитов, поглощая из крови бактерии и токсины. -
ОБМЕННАЯ ФУНКЦИЯ (метаболическая). Обмен углеводов. Основная масса углеводов (как белков и жиров) расщепляется до ди- и трикарбоновых кислот и служит сырьем для построения белков, жиров, углеводов организма. С обменом глюкозы в печени связан синтез гликогена и обеспечение энергетических затрат организма. Глюкоза через продукты своего превращения (в частности, глюкуроновую кислоту) влияет на обмен билирубина, некоторых гормонов, аминокислот, гепарина.
Схему последствий нарушения углеводного обмена можно представить примерно так:
отек органа —> нарушение микроциркуляции —> кислородное голодание —> деструкция клетки —> повреждение митохондрий —> снижение интенсивности процессов окислительного фосфорилирования —> метаболические сдвиги —> разрушение лизосом —> выход в цитоплазму гидролитических ферментов —> аутолиз и гибель клетки.
Белковый обмен. В печени идет катаболизм и анаболизм белков. Из поступающих в печень аминокислот образуются вещества, необходимые для нормальной функции организма (креатинин, холин и т.д.), осуществляется синтез альбумина, фибриногенов, протромбина, а-глобу-лина, гепарина и других необходимых организму веществ. Конечными продуктами белкового обмена являются мочевина, мочевая кислота, индикан.
При нарушении функции печени и белкового обмена количество циркулирующих белков уменьшается, снижается онкотическое давление плазмы, возникают отеки. Нарушение образования факторов свертывания крови (фибриноген, протромбин) приводит к развитию геморрагического синдрома.
Печень активно участвует в липидном обмене. В результате ряда превращений в печени жиры используются как энергетический и пластический материал, а также для синтеза через фазу холестерина стероидных гормонов, некоторых витаминов, липидов, клеточных мембран. В печени происходит синтез липопротеидов, синтез и распад фос-фолипидов.
Печень участвует в пигментном обмене. В результате распада эритроцитов образуются различные компоненты, в том числе не содержащий железа гематоидин — основа для образования непрямого (свободного) билирубина, который токсичен для организма. Печень захватывает непрямой билирубин, связывает его с моно- и диглюкуроновыми кислотами, в результате чего образуется связанный (прямой) билирубин, который с желчью выводится из организма.
Большинство гормонов образуются вне печени, но их инактивация происходит в печени (инсулин, половые гормоны, альдостерон и др.). В результате конъюгации с глюкуроновой кислотой выводятся избытки кортикостероидов.
Заболевание печени может привести к развитию отечно-асцитичес-кого синдрома, синдрома Иценко—Кушинга и других нарушений, обусловленных избытком или дефицитом гормонов.
Участие витаминов в регуляции биохимических и физиологических процессов в организме тесно связано с функцией печени, где происходит:
— их синтез (например, витамина А);
-
усвоение жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К) благодаря их расщеплению под действием желчных кислот; -
образование биологически активных форм витаминов (A, D, К, РР, Blr Е, В2, В12) и их депонирование;
— инактивация и выведение некоторых витаминов.
Таким образом, нарушение функции печени может привести к грубейшим нарушениям баланса витаминов, нарушению функции всех органов и систем (нарушается обмен веществ, свертываемость крови и т.д.).
Печень является депо для микроэлементов (железа, меди, цинка, марганца, хрома, алюминия и др.), регулирует КОС.
3. ЭКСКРЕТОРНАЯ ФУНКЦИЯ печени связана с желчеобразованием и желчеотделением. С желчью поступают в кишечник вещества, синтезированные в печени, а также захваченные ею из крови. Начальный элемент желчевыводящей системы — межклеточные желчные канальцы, стенку которых образуют гепатоциты (билиарный полюс, имеющий многочисленные ворсинки). Желчные канальцы внутри печеночных долек составляют широко разветвленную анастомозирующую сеть. Межклеточные желчные канальцы, сливаясь на периферии печеночной дольки, образуют более крупные желчные ходы (холангиолы), которые в свою очередь впадают в междольковые желчные протоки (холанги). Структура стенок каждого из этих образований различна. В конечном результате, укрупняясь, желчные протоки (правый и левый) соединяются на нижней поверхности печени, образуя печеночный проток, который, соединяясь с пузырным, переходит в общий желчный проток, открывающийся в двенадцатиперстной кишке.
Секреция желчи — активный процесс, который начинается еще в гепатоците, где синтезируются желчные кислоты, холестерин, фосфо-липиды. Концентрация желчных кислот в желчи в несколько тысяч раз больше, чем в крови. Желчные кислоты участвуют в пищеварении (при их участии происходит эмульгирование жиров и усвоение жирорастворимых витаминов, активизация липазы). Желчные кислоты определяют интенсивность желчеобразования. С желчью выделяются не только билирубин, но и холестерин, многие белки, неорганические ионы и различные водорастворимые, в том числе и токсичные, соединения, продукты метаболизма.
По мере прохождения по желчевыводящим путям желчь формируется, некоторые химические соединения подвергаются частичной ре-абсорбции, другие вещества выделяются в желчь. Окончательное формирование желчи завершается в желчном пузыре. С желчью выделяются крупномолекулярные соединения, которые не могут быть удалены почками.
Нарушение процессов желчеотделения приводит к накоплению в крови в избыточном количестве токсических метаболитов, дефициту жирорастворимых витаминов, нарушению процесса свертывания крови, пищеварения и т.д.
Таким образом, печень по существу является лабораторией нашего организма.
«Текут по телу жизненные соки, И в печени сокрыты их истоки. Щади премного печень. От нее Всех органов зависит бытие. Запомни, в ней основа всех основ: Здоров дух печени, и организм здоров»
(Авиценна).
Источник
Год выпуска: 2014
Автор: Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л, Маев И.В.
Жанр: Инфекционные болезни
Формат: DjVu
Качество: Отсканированные страницы
Описание: Вирусные гепатиты — группа инфекционных заболеваний человека, которые вызываются различными вирусами и имеют разнообразные механизмы передачи и разные исходы. По широте распространения, уровню заболеваемости, тяжести течения, частоте развития хронических форм и наносимому экономическому ущербу вирусные гепатиты занимают в России одно из ведущих мест в инфекционной патологии человека.
Вирусы, вызывающие поражение печени, относятся к разным таксономическим группам и имеют разные биологические свойства. Развитие электронной микроскопии, иммунохимических и генных методов исследования значительно расширило существующие диагностические возможности и позволило идентифицировать прежде неизвестные вирусы, ответственные за развитие гепатита. В настоящее время известны девять ДНК- и РНК-содержащих вирусов, входящих в различные семейства и способных стать причиной развития гепатита: вирусы гепатитов А (ВГА), В (ВГВ), С (ВГС), D (ВГО), Е (ВГЕ), G (BTG), ТТ (TTV), SEN (SENV) и NF (NFV). Термин «вирусный гепатит» имеет самостоятельное нозологическое значение — им не принято обозначать гепатиты, вызываемые вирусами желтой лихорадки, герпес-вирусами, вирусами краснухи, аденовирусами и т.д.
В основе классификации вирусных гепатитов лежат пути передачи вызывающих их возбудителей. Так, вирусы гепатитов А и Е имеют фекально-оральный механизм передачи и ответственны за развитие гепатитов, относящихся к группе кишечных инфекций. Вирусы гепатитов В, С, D, G, ТТ, SEN и NF обусловливают развитие парентеральных гепатитов. В тех случаях, когда не удается выявить ни один из известных вирусов, диагностируют гепатит ни А, ни G.
Гепатиты А и Е обычно завершаются выздоровлением, крайне редко (при условии имеющегося иммунодефицита) в печени развивается хронический воспалительный процесс. Напротив, парентеральные вирусные гепатиты представляют особую опасность ввиду возможности многолетней персистенции вирусов в организме, приводящей к частому формированию прогрессирующих хронических заболеваний печени — хроническому гепатиту и циррозу. При остром гепатите В частота формирования хронического гепатита составляет 5-10%, достигая 80% при суперинфицировании вирусом гепатита-дельта; после острого гепатита С хроническое поражение печени развивается у 50-80% больных. Важным обстоятельством является возможность уменьшить частоту формирования хронического гепатита С (до 10%), если пациенту в острой фазе болезни проводить противовирусную терапию.
В настоящее время доказана этиологическая связь между первичной гепатоцеллюлярной карциномой и вирусами гепатитов В, С и D, в связи с чем эти вирусы можно отнести к потенциально онкогенным.
В последние годы в России регистрируют заметное снижение заболеваемости острыми вирусными гепатитами с парентеральным путем передачи. Так, заболеваемость острым гепатитом В в 1999 г. составляла 43,5 на 100 000 населения, в 2009 г. — 2,7 на 100 000 населения, а к началу 2013 г. — 1,42 на 100000 населения, что соответствует уровням заболеваемости острым гепатитом В в развитых странах. Заболеваемость острым гепатитом С составила в 2009 г. — 19,3 и 2,2 на 100 000 населения, в 2011 г. — 1,8 на 100 000 населения соответственно. Снижение заболеваемости острыми гепатитами В и С в России в последние годы связано с введением в Национальный календарь профилактических прививок обязательной вакцинации против гепатита В, а также совершенствованием комплекса мероприятий, направленных на предупреждение парентерального заражения в медицинских учреждениях и учреждениях немедицинского профиля, усилением борьбы с наркоманией, улучшением информирования населения о путях передачи возбудителя вирусов гепатитов В и С и мерах профилактики заражения этими вирусами.
Вместе с тем наблюдавшаяся на протяжении многих лет высокая активность эпидемического процесса вирусных гепатитов В и С создала предпосылки для широкого распространения хронических вирусных заболеваний печени, которые поражают преимущественно трудоспособное население. Хроническим гепатитом считается диффузное заболевание печени, протекающее без улучшения в течение 6 мес и более. Количество впервые выявленных больных хроническими вирусными гепатитами увеличивается на протяжении последних 10 лет, и, по некоторым оценкам, количество больных хроническим гепатитом В в России составляет 3—5 млн человек, хроническим гепатитом С — от 1,5 до 3 млн человек. Прогрессивно возрастает количество лиц, одновременно инфицированных несколькими вирусами, вызывающими развитие гепатита, а также вирусом иммунодефицита человека, что существенно ухудшает прогноз заболевания и затрудняет проводимую терапию.
Последние десятилетия ознаменовались значительным прогрессом в понимании природы вирусных гепатитов; расширились наши представления об исходах этих заболеваний, проследить которые удалось, сопоставляя особенности клинического течения инфекции с иммунологическим и вирусологическим профилем наблюдаемых больных. Именно в последние годы благодаря бурному развитию инновационных технологий были получены новые данные, которые в настоящее время широко используются в практической медицине для разработки новых диагно-
стических концепций и новых алгоритмов лечения вирусных гепатитов. Так, в естественном течении хронического гепатита В выделены 4 стадии заболевания, характеризующиеся определенными клиническими, биохимическими, вирусологическими, иммунологическими и гистологическими параметрами. Эти стадии определяются взаимоотношениями вируса и иммунной системы хозяина. Для каждой из выделенных стадий болезни определены тактика ведения пациентов и характер проводимой терапии.
Вопросы противовирусной терапии занимают особое место среди проблем хронических вирусных гепатитов. При хроническом гепатите С, прежде считавшемся неизлечимым заболеванием, современная противовирусная терапия с использованием пегилированных интерферонов и рибавирина позволяет добиться эрадикации вируса, предотвратить развитие тяжелых осложнений хронических вирусных гепатитов (цирроза, ГЦК) и сохранить трудоспособность 40—60% пациентов. Однако у значительной части больных проводимая противовирусная терапия оказывается неэффективной, и это требует разработки и внедрения в клиническую практику новых групп лекарственных препаратов. В скором будущем, вероятно, некоторые из них (например, ингибиторы протеазы и полимеразы, обладающие прямым противовирусным действием) будут использоваться в комплексе с пегили-рованными интерферонами и рибавирином, что поможет значительно улучшить результаты противовирусной терапии хронического гепатита С, хотя и еще больше повысит стоимость и без того исключительно высокозатратного лечения. Противовирусная терапия больных хроническим гепатитом В представляет не меньшие трудности, поскольку существующие методы лечения пегилированными интерферонами позволяют достичь эффекта лишь у трети больных, добиться элиминации вируса гепатита В (HBsAg) чрезвычайно трудно, а существующие алгоритмы лечения с использованием аналогов нуклеозидов предполагают длительное (возможно, пожизненное) применение этих препаратов. В этих условиях возрастает риск мутаций, происходящих в геноме вируса гепатита В, что может не только существенно влиять на клинические проявления болезни, но и способствует развитию резистентности к проводимой терапии и снижению ее эффективности. Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом также малоэффективно, исходы этого заболевания чрезвычайно серьезны, учитывая высокий цирро-зогенный потенциал дельта-вируса, а также высокий риск развития гепато-целлюлярной карциномы у этой категории больных.
Таким образом, вирусные гепатиты являются одной из сложнейших проблем здравоохранения как с общемедицинской, так и с экономической точки зрения. Успех борьбы с вирусными гепатитами во многом определяется уровнем подготовки медицинских работников в области эпидемиологии, клинической картины, диагностики и профилактики вирусных гепатитов.
Источник