Вирусный гепатит иммунопрофилактика вирусного гепатита

Автор: врач, к. м. н., Толмачева Е. А., e.tolmacheva@vidal.ru

Иммунопрофилактика

При гепатите B основной способ, позволяющий снизить распространение инфекции и держать его под контролем, — иммунопрофилактика, осуществляемая при помощи вакцин и специфического иммуноглобулина.

Введение в организм препаратов иммуноглобулина, содержащего антитела к НBsAg может создать временную (35–40 сут) защиту от гепатита B. В России зарегистрированы 2 коммерческих препарата: антигепª (иммуноглобулин человека против гепатита В), производимый фирмой «Биомед» (Пермь) и гепатектª (иммуноглобулин человека против гепатита В) фирмы «Biotest Pharma» (Германия). Оба препарата предназначены для внутривенного введения и содержат анти-НBs в концентрациях не меньше 100 МЕ и 50 МЕ на 100 мг белков плазмы человека, соответственно [17].

В инструкции по применению препарата антигепª указано, что профилактические введения специфического иммуноглобулина с высоким содержанием антител к поверхностному антигену вируса (анти-HBs) рекомендуется делать следующим контингентам:

· новорожденным от матерей, перенесших гепатит B в течение беременности, или хронических носителей HBsAg, поскольку в данных случаях высока вероятность инфицирования ребенка. В инструкции по применению препарата антигепª указано, что 1 дозу ЛС вводят в первые 12 ч после рождения одновременно с вакциной против гепатита B, но в разные участки тела (в дальнейшем дети подлежат прививке вакциной против гепатита B в возрасте 1, 2 и 12 месяцев);

· после случайных заражений в результате контакта с инфицированным материалом (при инъекциях, стоматологических манипуляциях, переливании крови, попадании инфицированного материала в рот или глаза и др.) лицам, не привитым ранее против гепатита B, не закончившим вакцинацию, или же при уровне анти-НВs у них ниже защитного (<10 МЕ/л);

· лицам, относящимся к группам высокого риска инфицирования вирусом гепатита В (пациенты центров программного гемодиализа; больные, страдающие различными гематологическими заболеваниями, по жизненным показаниям получающие частые трансфузии крови и ее препаратов; контактные в очагах гепатита B и др.), не привитым против гепатита B. Препарат вводят до начала процедуры (гемодиализа, переливания крови и ее препаратов и др.). Одновременно с введением иммуноглобулина следует начать курс вакцинации против гепатита B.

Вакцины против гепатита В

Невосприимчивость лиц, имеющих антитела к HBsAg к заражению вирусом гепатита В, обосновала создание вакцины против этой инфекции на основе HBsAg.

Первая попытка создания вакцинного препарата против гепатита B была предпринята в 1971 г. С. Кругманом с соавторами. В качестве профилактического препарата использовали кровь носителя HBsAg (штамм вируса MS-2), прогретую на кипящей водяной бане в течение 1 мин [18]. В дальнейшем было продемонстрировано, что у лиц, вакцинированных этим препаратом, вырабатывались антитела к HBsAg, защищавшие от заражения вирусом гепатита В [19].

Дальнейшим развитием процесса создания вакцин против гепатита B стал препарат на основе высокоочищенного HBsAg. В качестве источника антигена использовали плазму крови носителей HBsAg, вследствие этого такие вакцины получили обозначение — «плазменные» вакцины. В начале 1980-х годов ученые в различных странах (США, Франция и др.) разработали схемы очистки HBsAg. При этом использовали разнообразные методы, включающие хроматографию, ультрацентрифугирование, ультрафильтрацию и др. Далее очищенный препарат антигена адсорбировали на алюминия гидроксиде и инактивировали формалином или другими способами.

Подобная «плазменная» вакцина против гепатита B была разработана в России сотрудниками Института вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН под руководством В.А. Ананьева и В.М. Жданова [20]. Эта вакцина прошла испытания, продемонстрировав свою эффективность и безопасность, однако широко не применялась.

Необходимо отметить, что «плазменными» вакцинами против гепатита B были привиты многие миллионы людей, при этом ни одного случая заражения зарегистрировано не было. Однако, учитывая, что в качестве сырья для производства вакцины применяли заведомо инфекционный материал, существовали определенные опасения.

Прогресс молекулярной биологии и создание технологий рекомбинантных ДНК позволили создать методы получения большого количества HBsAg в дрожжевых клетках.

Обобщенно получение такой вакцины сводится к следующему: из молекулы ДНК вируса гепатита В вырезают ген S, отвечающий за синтез HBsAg; этот ген встраивают в плазмиду и вводят ее в клетки пекарских дрожжей; в результате дрожжи начинают синтезировать частицы HBsAg; после очистки от балластных белков антиген адсорбируют на алюминия гидроксиде и инактивируют. Несомненное достоинство таких вакцин — их полная безопасность и высокая иммуногенность. Первый препарат такой «рекомбинантной» вакцины был получен и лицензирован фирмой «Smith Kline Beecham» в 1986 г.

В настоящее время для вакцинации против гепатита B повсеместно применяют «рекомбинантные» вакцины. В РФ зарегистрировано несколько вакцин отечественного и зарубежного производства (табл. 23-2).

Таблица 23-2. Моновакцины против гепатита B, зарегистрированные в Российской Федерации

Введение обязательной вакцинации против гепатита В  и наличие доступных рекомбинантных вакцин, обладающих высокой иммуногенностью и безопасностью, позволили достичь не только значительного снижения уровня  заболеваемости острым гепатитом, но также и уменьшить число регистрируемых случаев хронического гепатита и первичного рака печени.

Очевидно, что вакцинация всего населения страны позволила бы быстро решить проблему гепатита В. Однако, отсутствие достаточного количества бюджетных средств на закупку вакцины против гепатита В не позволяет провести вакцинацию в полном объеме.

Положительным моментом в настоящее время является появление на Российском рынке отечественной, выпускаемой ЗАО “Биннофарм”, рекомбинантной дрожжевой вакцины &laquo;Регевак В&raquo;, которая представляет собой препарат на основе поверхностного антигена вируса гепатита В, полученного методом рекомбинации ДНК на культуре дрожжей.  Вакцина &laquo;Регевак В&raquo; соответствует требованиям Всемирной организации здравоохранения, по качеству не уступает зарубежным аналогам, и при этом  выгодно отличается по цене. Особо необходимо отметить то, что &laquo;Регевак В&raquo; создан на основе антигена вируса, относящегося к серотипу ayw, который является специфичным для Российской территории и, следовательно, способен обеспечить более высокую степень защиты российских граждан. Качественные и экономические показатели отечественного продукта позволят значительно повысить доступность вакцинации и как следствие, обеспечат успешное выполнение приоритетного Национального проекта “Здоровье”.

Также вакцины против гепатита B входят в состав комбинированных вакцин. К ним относят: &laquo;Бубо-М&raquo; (вакцина для сочетанной профилактики дифтерии, столбняка и гепатита В среди подростков) и Бубо-Кокª (помимо перечисленных инфекций защищает, также, от коклюша). Вакцины разработаны совместно Российскими фирмами «Комбиотех Лтд» и НПО «Биомед». Наиболее широкую известность приобрела комбинированная вакцина против гепатита А и В, выпускаемая фирмой Smith Kline. Ее полевые испытания и применение в различных регионах мира привело к формированию высокого уровня защиты от гепатитов А и В.

Все представленные в статье вакцины прошли испытание в Государственном научно-исследовательском институте стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. Л.А. Тарасевича. Препараты признаны безопасными и высокоэффективными.

Вакцину против гепатита B вводят внутримышечно — взрослым в дельтавидную мышцу, а новорожденным и детям раннего возраста — в передне-боковую область плеча.

Для профилактики гепатита B применяют несколько схем введения препарата.

· Стандартная схема: 3 введения вакцины — 0, 1, 6 мес. При этой схеме вакцинации удается получить максимальные частоту и уровень поствакцинальных антител.

· Быстрая схема: 4 введения вакцины — 0, 1, 2, 6(12) мес. В этом случае происходит быстрая выработка поствакцинальных антител. Применяют при вакцинации лиц из групп риска заражения гепатитом B.

· Экстренная схема: 4 введения вакцины с укороченными интервалами между введениями — 0, 7, 21 сут, 12 мес. Применяют в экстренных ситуациях (при подготовке к оперативным вмешательствам при выезде в гиперэндемичные регионы).

Многочисленные исследования, проведенные в различных странах, в том числе и в России, установили высокую иммуногенность вакцин против гепатита В. Частота образования поствакцинальных антител может достигать 97% и выше. Наличие поствакцинальных антител к HВsAg (анти-HВs) в концентрациях 10 мМЕ/мл и выше обеспечивает надежную защиту от гепатита B. В рекомендациях CDC (США) 2008 г. указано, что при вакцинации взрослого населения по схеме 0–1–6 мес частота выявления анти-HBs через 3 мес после завершения вакцинации, составляет >90% [3].

Одна из важных характеристик вакцины, которую необходимо учитывать при разработке стратегии вакцинопрофилактики — длительность сохранения поствакцинального иммунитета. У привитых подростков антитела в защитном титре выявляли через 3 мес после второй и третьей прививок против гепатита B (у 85,1% и 96,3%, соответственно). Среди медицинских работников лица с поствакцинальным иммунитетом составляли не больше 90,4%, что достоверно отличается от частоты выявления анти-HBs у привитых подростков — 96,3% (t=2,5).

Через 1,5 года после завершения полного курса вакцинации против гепатита B дети 1,5–2 лет и подростки 14–17 лет сохраняли защитный уровень анти-HBs (88,5±4,1% и 91,4±2,6%, соответственно). Среди медицинского персонала группа иммунных лиц в эти сроки составила 73,7±5,8%, что достоверно отличалось от частоты выявления анти-HBs среди привитых подростков (91,4±2,6%, t=2,8).

Через 4–5 лет после полного курса вакцинации дети 5–13 лет с защитным уровнем антител составиляли 80,8±4,5% вакцинированных, что статистически не отличалось от аналогичного показателя среди подростков 14–17 лет (89,2±3,8%). Среди сравниваемых групп, гуморальный ответ в более высоких титрах (>100 мМЕ/мл) чаще развивался у подростков (50,8±6,2%), чем у детей (33,3±5,3%; t=2,1).

Антитела в протективной концентрации через 6–8 лет после законченного курса прививок против гепатита B сохранялся у 67,1% детей и у 55,6% медицинских работников. Таким образом, уровень антител отчетливо зависел от сроков, прошедших после завершения вакцинации.

Среди медицинских работников через 6–8 лет по сравнению с первичным поствакцинальным ответом увеличился удельный вес лиц с отсутствием анти-HBs в протективной концентрации (с 9,6% до 44,4%). Также отмечено изменение средних геометрических титров анти-HBs в этой группе в динамике: 3 мес (1218,3 мМЕ/мл), 1,5 года (1053,9 мМЕ/мл), 8 лет (140,3 мМЕ/мл).

Иммунологическая эффективность вакцинации против гепатита B у медицинских работников через 1,5 года после законченного курса прививок была в 1,2 раза ниже, чем у детей 1,5–2 лет и подростков 14–17 лет (t=2,1), а через 6–8 лет — в 1,3 раза ниже, чем у детей возраста 6–8 лет (t=2,0).

Представленные результаты близки к опубликованным ранее данным и позволяют утверждать сохранение поствакцинального иммунитета в течение длительного времени, что необходимо учитывать при разработке стратегии вакцинации против гепатита B. Этот факт позволяет надеяться на долгосрочный профилактический эффект вакцинации против гепатита B.

В процессе реализация программы «Здоровье» в силу объективных причин возникли ситуации, повлекшие за собой нарушение сроков введения вакцины. Проанализировав создавшееся положение Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, издала Указание № 0100/5137–07–32 от 18.05.2007 г. «О поставках вакцины против гепатита В в субъекты Российской Федерации в 2007 году», с Приложением «О тактике иммунизации при удлинении интервалов между прививками против гепатита В». В этом Приложении указывались рекомендации о возможном увеличении интервалов между введением вакцины.

По вопросу иммунного ответа на вакцинацию против гепатита B при нарушенных схемах вакцинации в отечественной и зарубежной научной литературе имеется ограниченное число публикаций. Кирилова Л.Д. с соавторами [21] представили данные определения анти-HBs у 24 медицинских работников, вакцинированных против гепатита B по нарушенной схеме. Установлено, что в этой группе в 1,3 раза чаще регистрируют серонегативные результаты. Патлусова В.В. [22] также получила результаты, свидетельствующие о несколько меньшей частоте выявления анти-HBs у лиц, вакцинированных по нарушенной схеме.

В отличие от вышеперечисленных исследований в зарубежных работах, посвященных изучению иммунного ответа при нарушенных схемах вакцинации против гепатита B, явное негативное влияние изменения интервалов между введением вакцинного препарата на частоту выявления анти-HBs не отмечено. Показано, что увеличение интервала между введением доз вакцины незначительно влияет на иммуногенность вакцинации или окончательную концентрацию антител [23–25].

В наших исследованиях иммунологической активности вакцинных препаратов при нарушенных схемах вакцинации была продемонстрирована их эффективность. Изучали иммунный ответ при вакцинации взрослого населения в 3 регионах России: Новосибирской, Томской и Курганской областях. В работе исследовали образцы, взятые через 2–6 мес после введения 3-й дозы вакцины против гепатита B. При этом использовали вакцинные препараты: эбербиовак рекомбинантная (рДНК) производства фирмы АО «Эбер-Биотек» (Куба) и вакцина производства фирмы «Серум институт» (Индия). Обобщенные результаты вывления анти-HBs в образцах сывороток крови лиц, вакцинированных против гепатита B с различными интервалами между 3 прививками, представлены в табл. 23-3.

Таблица 23-3. Сравнительная оценка результатов выявления анти-HBs-антител в группах привитых с различными нарушениями схемы вакцинации против гепатита B

Представленные данные свидетельствуют о наличии протективных уровней антител у 93,5% лиц, вакцинированных по стандартной схеме, и у 88,3% и 91,8% лил, вакцинированных по измененным схемам, соответственно.

Результаты, полученные в данном исследовании, несколько отличаются от данных, представленных У. Джилг (W. Jilg) в соавт. [9]. По их мнению, более длительный интервал между 2-м и 3-м введением вакцины приводит к повышению уровня антител по сравнению со стандартной схемой.

Рассматривая сложившееся положение в рекомендациях вакцинации взрослого населения указано, что данная ситуация может увеличить риск развития гепатита В среди лиц, имеющих слабый ответ на вакцинацию.

Наряду с высокой иммунологической эффективностью важная характеристика вакцин против гепатита B — их безопасность. Эти вакцины считают одними из наиболее безопасных. Начиная с применения первой вакцины против оспы и до настоящего времени появляются сообщения о возможной причинно-следственной связи между вакцинацией и различными патологическими проявлениями. Несомненно, массовая вакцинация против гепатита B не могла остаться в стороне от этого явления. В большинстве случаев поиск таких параллелей связан с заболеваниями и состояниями человека, причина возникновения которых неизвестна. Учитывая социальную значимость, информационный бум, создаваемый вокруг таких сообщений, вызвал пристальное внимание не только научных кругов, но и широких масс населения. Важный аспект данной проблемы связан и с психологическим фактором. Часто исследователь, первым высказавший такое предположение (обычно без четкой доказательной базы), выступает в роли «спасителя человечества», привлекая к себе пристальное внимание. Однако теоретически возможная причинно-следственная связь между вакцинацией и различными патологическими процессами требует проведения тщательных научных исследований, позволяющих опровергнуть или подтвердить высказанные опасения. К важнейшим проблемам относят взаимосвязь вакцинации с развитием у привитых лиц рассеянного склероза, аутизма, желтухи новорожденных и др.