Внепеченочные проявления при вирусных гепатитах

Комментарии

Опубликовано в:
Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы

Информационный бюллетень N2 (9), 2000
Т.Н. Лопаткина, ММА им. И.М. Сеченова

HCV-инфекция представляется в настоящее время одной из актуальных проблем общественного здравоохранения в связи с ее распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, развитием внепеченочных проявлений, определяющих трудности диагностики заболевания и его лечения. Вирус гепатита С является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а хроническая HCV-инфекция ответственна за развитие 70% случаев хронического гепатита, 40% всех наблюдений терминального цирроза печени, 60% гепатоцеллюлярной карциномы и в 30% является причиной направления пациента на трансплантацию печени.

Отличительной особенностью вируса гепатита С является его значительная изменчивость с образованием множества одновременно существующих, иммунологически различающихся антигенных вариантов, обладающих значительными возможностями адаптации и способностью избегать иммунную систему хозяина.

В патогенезе поражения органов при HCV-инфекции обсуждаются прямой цитопатический эффект вируса и вызванные им иммунологические реакции, обуславливающие повреждение печени и других органов и тканей: репликация вируса вне печени — в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения. Размножение вируса в иммуно-компетентных клетках (лимфоцитах) приводит к нарушению их иммунологической функции.

Для диагностики HCV-инфекции используются иммуноферментный метод (ELISA) и рекомбинантный иммуноблоттинг (RIBA) 1, 2, 3-го поколений, а также полимеразная цепная реакция — PCR.

Основным методом диагностики хронического гепатита С является морфологическое исследование печени, позволяющее уточнить стадию (наличие цирроза) и активность процесса, не всегда коррелирующую с уровнем трансаминаз и гаммаглобулинов сыворотки крови. Применение методов молекулярной биологии, исследование HCV РНК в ткани печени и других органов позволяют приблизиться к пониманию патогенеза острой и хронической HCV-инфекции.

Персистирование HCV дает широкий спектр клинико-морфологических вариантов: от стойких признаков активного заболевания и продолжающегося повреждения печени с развитием в дальнейшем клиники многосистемного страдания до состояния клинического выздоровления (от острой инфекции) с очень низким уровнем вирусной репликации и непрогрессирующим характером гистологических изменений.

Особенности течения хронического гепатита С определяются, наряду с уровнем виремии, генотипом вируса, дополнительными факторами, повреждающими печень: наличием двойной, тройной вирусной инфекции (HBV, HDV, вирусы герпесгруппы), злоупотреблением алкоголем, приемом ряда лекарств, вызывающих повреждение печени. Особый интерес представляют варианты хронического гепатита С с нормальным уровнем аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз в сыворотке крови. При данной форме гепатита не выявляется корреляция с уровнем виремии и генотипом HCV, в гистологической картине преобладают минимальная или умеренная активность процесса, дискутабельным остается вопрос о лечении подобных вариантов поражения печени.

У 40-45% больных наряду с печеночными проявлениями наблюдаются разнообразные внепеченочные проявления (табл.), нередко выходящие на первый план в клинической картине и в ряде случаев определяющие прогноз заболевания.

Таблица. Внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции (1)

Эндокринные	Гипертиреоз Гипотиреоз Тиреоидит Хашимото Сахарный диабет
Гематологические	Смешанная криоглобулинемия Идиопатическая тромбоцитопения Неходжкинская В-лимфома* Макроглобулинемия Вальденстрема Апластическая анемия
Поражение слюнных желез и глаз	Лимфоцитарный сиалоаденит* Язвы роговицы Mooren Увеит
Кожные	Кожный некротизирующий васкулит* Поздняя кожная порфирия Красный плоский лишай Мультиформная эритема* Узловатая эритема* Малакоплакия Крапивница*
Нейромышечные и суставные	Миопатический синдром* Периферическая полинейропатия* Синдром Гийена-Барре Артриты, артралгии*
Почечные	Гломерулонефрит*
Аутоиммунные и другие	Узелковый периартериит Интерстициальный легочный фиброз* Легочный васкулит* Гипертрофическая кардиомиопатия CRST-синдром Антифосфолипидный синдром Аутоиммунный гепатит 1 и 2 типа Синдром Бехчета Дерматомиозит

* — часто обусловлены смешанной криоглобулинемией (1). Более подробно см. «Вирусные гепатиты», 1997, N1, стр.12-16

Статистический анализ позволяет считать доказанной связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, как смешанная криоглобулинемия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, поздняя кожная порфирия, аутоиммунный тиреоидит. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, язвами роговицы Mooren, синдромом Шегрена (лимфоцитарным сиалоаденитом) и В-клеточной лимфомой. В отношении других внепеченочных проявлений нет доказательств их тесной взаимосвязи с HCV-инфекцией, однако необходимы дальнейшие исследования, которые позволят, по-видимому, дополнить представленный перечень.

Из внепеченочных проявлений ХГС смешанная криоглобулинемия обнаруживается наиболее часто, особенно у женщин среднего и пожилого возраста с длительно текущей инфекцией (в среднем в течение 10,7 лет), при наличии цирроза печени. В зависимости от диагностических методов криоглобулинемия выявляется у 42-96% больных. У 10-42% больных имеются клинические проявления криоглобулинемии: слабость, артралгии, пурпура, периферическая полинейропатия, синдром Рейно, артериальная гипертония, поражение почек. В составе криопреципитатов выявляют HCV РНК и lgG anti-HCV к структурным и неструктурным белкам HCV (core, E2/NS1, NS3, NS4, NS5), lgM anti-HCV к core-белку; С3-фракцию комплемента. Концентрация HCV РНК в криопреципитатах в 103-105 раз выше, чем в сыворотке. HCV РНК при криоглобулинемии выявляется также в костном мозге, мононуклеарах периферической крови, кератиноцитах, эпителии протоков и эндотелиоцитах. Ряд больных с клиническими признаками криоглобулинемии имеют минимальные гистологические признаки поражения печени. Роль HCV-инфекции в развитии криоглобулинемии подтверждается исчезновением клинических проявлений криоглобулинемии в результате противовирусной терапии интерфероном альфа.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит выявляется в 2-27% случаев HCV-инфекции, как правило, в рамках смешанной криоглобулинемии II типа. Поражение почек с развитием нефротического синдрома может быть единственным проявлением HCV-ассоциированной смешанной криоглобулинемии в отсутствие артралгии, кожной пурпуры, полинейропатии. В большинстве случаев не удалось выявить HCV РНК и anti-HCV в клубочках почек, однако в последнее время появились сообщения об обнаружении специфических HCV-белков в клубочках, сосудах интерстиция и канальцев у 66,7% больных мембранопролиферативным гломерулонефритом с криоглобулинемией, обусловленной HCV-инфекцией. Обсуждается непосредственное патогенетическое значение HCV-содержащих иммунных комплексов в развитии гломерулонефрита.

Крайне интригующими оказались сообщения о высокой частоте (35%) обнаружения HCV-инфекции при неходжкинской В-клеточной лимфоме и еще более частом ее обнаружении (90%) при лимфоме в сочетании со смешанной криоглобулинемией (в группе 80 больных).

Идиопатическая тромбоцитопения, возможно, обусловлена HCV-инфекцией в большей части случаев, чем считалось ранее.

Эндокринные нарушения включают различные формы дисфункции щитовидной железы, выявляемые в 7-12% случаев ХГС, — гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото, обнаружение антител к тиреоглобулину в высоком титре. Появились сообщения о частом (до 50%) выявлении сахарного диабета при циррозе печени, обусловленном HCV.

Сиалоаденит встречается у 14-57% больных ХГС, однако в большинстве случаев типичная картина синдрома Шегрена (клинические, гистологические признаки, серологические маркеры) отсутствует.

Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХГС, из них кожный некротизирующий васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с HCV-инфекцией. Несмотря на то, что HCV РНК выявляется в коже и кератиноцитах, в патогенезе некротизирующего васкулита рассматривается больше роль криоглобулинемии, чем репликации вируса в стенке сосудов.

Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции разнообразны и в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Мышечная слабость, миопатический синдром, миалгии, единичные наблюдения миастении упоминаются в связи с ХГС. В дебюте ОВГС описан синдром Гийена-Барре, но чаще хроническая HCV-инфекция сочетается с периферической полинейропатией в рамках криоглобулинемии.

Системность поражения, наблюдаемая при HCV-инфекции, отражает генерализованный характер гепатита С с вовлечением в патологический процесс многих органов и тканей, что затрудняет своевременную диагностику и лечение хронического гепатита.

Ульяновск 2012

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

Введение 3

Внепеченочные проявления:

Апластическая анемия 4

Смешанная криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит 5

Узелковый полиартериит 10

В-клеточная неходжкинская лимфома 11

Иммунная тромбоцитопения 11

Синдром Шегрена 12

Поздняя кожная порфирия 12

Красный плоский лишай 12

Сахарный диабет 2 типа 12

Аутоиммунный тиреоидит 13

Полиартрит, другие редкие внепеченочные поражения 13

Заключение 13

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 14

Концепция системности поражения при хроническом вирусном гепатите, сформулированная еще в начале 80-х годов , получила широкое признание в мире после идентификации в 1989 году вируса гепатита С (HCV). Многочисленные исследования показали, что при HCV-инфекции на различных стадиях прогрессирования печеночного процесса у значительной части больных развиваются поражения других органов и систем, которые могут протекать как клинически латентно, так и в виде ярких клинических синдромов или самостоятельных заболеваний. HCV-инфекция характеризуется особенно высокой частотой внепеченочных поражений и своеобразием их спектра. Частота их, по результатам исследований больших групп больных хроническим гепатитом С (ХГ С), составляет в странах Европы от 40 до 74% [14], в Северной Америке — 38% , по результатам исследования 230 больных ХГ С в клинике им Е.М. Тареева, — 47% , что превышает частоту внепеченочных поражений при инфекции, вызванной вирусом гепатита B (HBV) — 22-35%.

Развитие внепеченочных поражений определяется взаимодействием факторов вируса и хозяина (прежде всего, генетических). Основное значение придается иммунным реакциям, возникающим в ответ на репликацию HCV в печени и вне ее. Доказана возможность низкого уровня репликации HCV в некоторых тканях нелимфоидного происхождения (в эндотелии сосудов, эпителии слизистой оболочки полости рта, слюнных желез и др.), что позволяет обсуждать возможность непосредственного повреждающего действия вируса. Однако решающее значение принадлежит лимфотропности HCV с преимущественной его репликацией в В-лимфоцитах. Результатом взаимодействия поверхностных антигенов HCV со специфическими рецепторами на поверхности В-лимфоцитов (CD81) является снижение порога активации В-лимфоцитов, повышенная экспрессия белка Вс1-2, ингибирующего их апоптоз, следствие чего — полии моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с повышенной продукцией аутоантител и образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов (СКГ), которые создают субстрат иммунопатологических реакций, лежащих в основе внепеченочных поражений.

У части больных длительная пролиферация В-лимфоцитов с накоплением генетических мутаций при участии наследственных и средовых факторов ведет к развитию злокачественной В-клеточной пролиферации. Чрезвычайная гетерогенность структуры HCV играет роль фактора, увеличивающего вероятность механизмов молекулярной мимикрии между антигенными структурами вируса и структурами клеток хозяина. Обнаружение при HCV-инфекции серологических маркеров аутоиммунитета, в том числе некоторых органоспецифических аутоантител, позволяет предполагать аутоиммунные механизмы в основе ряда внепеченочных поражений.

При HCV-инфекции описан широкий спектр внепеченочных поражений и иммунных нарушений, развитию которых, как правило, предшествует длительное течение HCV-инфекции. Степень доказанности этиологической роли HCV в развитии многообразных ассоциированных с этой инфекцией проявлений различна. К настоящему времени получены клиникоэпидемиологические и молекулярно-биологические доказательства роли HCV в качестве основного этиологического фактора СКГ и криоглобулинемического васкулита, а также одного из этиологических факторов узелкового полиартериита, В-клеточной неходжкинской лимфомы, иммунной тромбоцитопении, синдрома Шегрена, поздней кожной порфирии, красного плоского лишая, сахарного диабета 2 типа и аутоиммунного тиреоидита. Для целого ряда редко наблюдающихся при HCV-инфекции внепеченочных проявлений этиологическая роль этого вируса вероятна, но требует дополнительных доказательств.

Доказана роль HCV как основного этиологического фактора

Смешанная криоглобулинемия — криоглобулинемический синдром, в том числе мезангиокапиллярный гломерулонефрит

Есть доказательства роли НСV как одного из этиологических факторов

Узелковый полиартериит

В-клеточная неходжкинская лимфома

Иммунная тромбоцитопения

Синдром Шегрена

Сахарный диабет 2 типа

Аутоиммунный тиреоидит

Поздняя кожная порфирия (спорадическая форма)

Красный плоский лишай

Роль НСV как одного из этиологических факторов вероятна, но требует дополнительных доказательств

Синдром Чарга-Стросса

Синдром Бехчета

Гигантоклеточный (височный) артериит

Фиброзирующий альвеолит

Полимиозит, дерматомиозит

Миокардит

Полиартрит, ревматоидный артрит

Системная склеродермия, CREST-синдром

Системная красная волчанка

Синдром Гийена — Барре

Миастения

Роговичные язвы Мурена

Увеит, острый пигментный эпителиит сетчатки

Витилиго

Узловатая эритема

Мультиформная эритема

Саркоидоз

Моноклональная иммуноглобулинопатия

Макроглобулинемия Вальденстрема

Множественная миелома

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Апластическая анемия

Подтверждение роли HCV в развитии ряда внепеченочных синдромов и заболеваний обусловило принципиально новые подходы к их лечению с применением противовирусных препаратов. Однако несмотря на наблюдающееся в последние годы значительное повышение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) при ХГ С в целом, связанное с комбинированным применением препаратов интерферона a (ИФН-α) и рибавирина, а также внедрением в клиническую практику пегилированного ИФН-α, больные с внепеченочными поражениями представляют одну из наиболее трудных для лечения категорий больных ХГ С. Это обусловлено сложностью патогенетических механизмов, лежащих в основе развития внепеченочных проявлений, наличием риска обострения их течения, связанного с иммуностимулирующими эффектами ИФН-α, а также с необходимостью применения при некоторых аутоиммунных синдромах и активных васкулитах патогенетической иммуносупрессивной терапии . Влияние ПВТ на большинство внепеченочных поражений изучено недостаточно, так как больные ХГ С с внепеченочными проявлениями исключаются из крупных многоцентровых исследований. Данные литературы ограничены исследованиями эффективности лечения в незначительных по численности группах больных.

Смешанная криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит

Роль HCV в качестве основного этиологического фактора СКГ подтверждена высокой частотой HCV-инфекции среди больных так называемой эссенциальной СКГ (особенно II типа) — от 63 до 93%, обнаружением антигенов вируса и HCV RNA в криопреципитатах, в том числе в концентрациях, в сотни и тысячи раз превышающих концентрации в супернатантах, а также обнаружением антигенов HCV и HCV RNA (методами in situ гибридизации и ПЦР) в пораженных васкулитом органах. Известно, что СКГ выявляется почти у половины больных ХГ С и, как правило, длительно протекает бессимптомно. Лишь у части (10-25%) этих больных выявляются те или иные клинические признаки криоглобулинемического васкулита — системного васкулита с преимущественным поражением мелких сосудов и вовлечением в патологический процесс различных органов и систем. Наиболее часто наблюдается поражение кожи (80-100%) с развитием характерной пальпируемой сосудистой пурпуры (или сетчатого ливедо, крапивницы, язвенно-некротического ангиита), вовлечение суставов (до 75%), мышц, периферической нервной системы (25-50%), почек (до 30%), синдром Рейно (25-50%), реже — легочный васкулит, вовлечение сосудов желудочно-кишечного тракта, сердца, головного мозга.

Доказанная роль HCV в качестве основного этиологического фактора СКГ и криоглобулинемического васкулита делает применение ПВТ при этой патологии наиболее обоснованным. Противовирусные препараты (ИФН-а, рибавирин) рассматриваются в настоящее время в качестве основного лечения, которое применяется изолированно или в сочетании с патогенетическими и симптоматическими средствами. Используется целый ряд препаратов, влияющих на различные звенья патогенеза. Это, прежде всего, традиционная иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, циклофосфан) в сочетании с плазмаферезом, целью которой является максимально быстрое подавление иммунного воспаления, продукции аутоантител, образования и депозиции в сосудах иммунных комплексов. Рекомендуются также гипоантигенная (с низким содержанием белка) диета, дезагреганты и периферические вазодилататоры для коррекции нарушений микроциркуляции, нестероидные противовоспалительные препараты при поражении суставов. В случаях развития язвенно-некротических изменений (дигитальные некрозы, язвы голеней) применяют альпростадил.

Следует отметить, что в отличие от некоторых других форм системных васкулитов, при которых с успехом применяется внутривенное введение иммуноглобулина, при криоглобулинемическом васкулите оно может вызвать тяжелое обострение, обусловленное способностью IgM-RF образовывать криопреципитирующие комплексы с неспецифическим IgG, полученным от здоровых лиц

Терапия иммуносупрессантами в сочетании с плазмаферезами рекомендуется при быстропрогрессирующем течении заболевания, угрожающих жизни состояниях: при активном генерализованном васкулите с поражением сосудов внутренних органов (почек, легких, желудочно-кишечного тракта), активном криоглобулинемическом нефрите (остронефритический синдром с быстрым развитием почечной недостаточности, нефротический синдром со снижением почечных функций), тяжелом поражении периферической нервной системы с развитием двигательных нарушений, тяжелом поражении кожи по типу язвенно-некротического ангиита, а также вовлечении сосудов головного мозга.

Плазмаферез рекомендуют использовать в основном в острых ситуациях (главным образом, при быстро прогрессирующем гломерулонефрите), с целью быстрого облегчения симптомов до начала действия одновременно применяемых глюкокортикостероидов (ГКС), цитостатиков. Эффект плазмафереза связан с быстрым удалением аутоантител и циркулирующих иммунных комплексов (криоглобулинов), элиминацией медиаторов воспаления и улучшением микроциркуляции, что способствует восстановлению функции ретикулоэндотелиальной системы. Предпочтение отдается процедуре плазмафереза с двойной фильтрацией, позволяющей возвращать пациенту богатый альбумином фильтрат, что снижает необходимость возмещения белка и жидкости.

Для подавления продукции аутоантител, образования иммунных комплексов применяются высокие дозы циклофосфана (800-1000 мг) и/или преднизолона (от 0,5 до 1,5 мг/кг), вводимых внутривенно в виде «пульсов» в течение 3-х дней подряд. В последующем переходят на прием ГКС внутрь (в сочетании с циклофосфаном или без него). Дозы и длительность применения иммуносупрессантов, как и длительность и частоту проведения плазмаферезов рекомендуют подбирать индивидуально в зависимости от степени тяжести васкулита, динамики течения заболевания в ответ на проводимую терапию, наличия относительных противопоказаний к терапии или возникших осложнений. В большом числе исследований показана высокая эффективность традиционной патогенетической терапии при обострениях HCV-ассоциированного криоглобулинемического васкулита, однако, не устраняя этиологического фактора и даже способствуя активной репликации вируса, она не может привести к полному излечению заболевания. При снижении активности васкулита рекомендуется уменьшение доз иммуносупрессантов, попытка их отмены и назнач.

Положительный эффект препаратов ИФН-α в отношении проявлений криоглобулинемического васкулита, впервые продемонстрированный в 1987 году, то есть еще до идентификации HCV , доказан в последующем в большом количестве наблюдений. В 90-е годы проведен ряд контролируемых и неконтролируемых исследований эффективности различных схем монотерапии ИФН-α в небольших группах больных HCV-аcсоциированным криоглобулинемическим васкулитом, однако обобщение их результатов затруднено, поскольку в них включались больные с различной степенью тяжести проявлений васкулита и применялись различные схемы лечения (дозы ИФН-α от 9 до 30 ME в неделю, длительность лечения от 6 до 36 месяцев). Наиболее важным результатом этих исследований явилось доказательство положительного эффекта ИФН-α в отношении клинических проявлений васкулита, который четко связан с исчезновением виремии и одновременно наблюдающимся снижением уровня криокрита. Частота достижения клинической ремиссии васкулита к концу лечения составила в различных исследованиях от 28% до 100%, что в контролируемых исследованиях значимо превысило частоту клинического улучшения у больных, не получавших лечения или получавших лечение ГКС. Однако из-за высокой частоты рецидивов устойчивый (сохраняющийся более 6 месяцев после отмены лечения) вирусологический ответ (УВО) и клиническая ремиссия достигались лишь в единичных наблюдениях, как правило, при применении высоких доз ИФН-α , увеличении длительности лечения; отмечена также высокая частота поздних (после 6 месяцев наблюдения) рецидивов.

Результаты неконтролируемых исследований эффективности комбинированной (ИФН-α и рибавирин) ПВТ в небольших группах больных HCV-ассоциированным криоглобулинемическим васкулитом, не ответивших ранее на монотерапию ИФН-α, свидетельствуют о более высокой эффективности такой терапии в отношении достижения УВО и ремиссии васкулита (таблица). В этих работах УВО сочетался с положительным клиническим эффектом в отношении сосудистой пурпуры в 60- 100%, поражения почек — в 35-62%, периферических нервов — в 25-80% наблюдений. Заслуживает внимания вывод о том, что при HCV-ассоциированном криоглобулинемическом васкулите (особенно с поражением почек, периферической нервной системы) требуется более длительная комбинированная ПВТ (до 18-24 месяцев), чем при ХГ С без криоглобулинемии, что позволяет уменьшить частоту рецидивов после отмены лечения .

Источник