Бустерная доза вакцины против гепатита в это

Вакцинация против вирусного гепатита B: природа и длительность формируемого иммунитета

В.В. Зверев*, Р.Р. Бекзентеев**
* — НИИ вирусных препаратов им. О.Г. Анджапаридзе РАМН, г. Москва
** — Представительство фирмы «Авентис Пастер» (Франция) в странах СНГ

В настоящее время вакцинопрофилактика вирусного гепатита В является основным методом борьбы с этой инфекцией. С момента начала широкомасштабной кампании вакцинации против гепатита В во многих странах мира прошло не так много времени (6-12 лет), поэтому многие проблемы, связанные с напряженностью и длительностью иммунного ответа на введение вакцины, остаются пока нерешенными. Крайне важно их решение не только для определения тактики и стратегии вакцинопрофилактики гепатита В, но и развития фундаментальной иммунологии. Так, до сих пор, окончательно не принято решение о необходимости и кратности ревакцинации против этой инфекции. В настоящее время Комитетом по профилактике вирусного гепатита В Европейского бюро ВОЗ проведение ревакцинации не рекомендовано. Введение бустерных доз вакцины считается оправданным только для иммунокомпрометированных пациентов (лиц находящихся на гемодиализе, носителей ВИЧ, больных хронической почечной и печеночной недостаточностью) [1]. Введение дополнительных доз вакцины против гепатита В (в рамках первичного курса вакцинации) показано только тогда, когда концентрация антител к HBs-антигену у пациента не достигла защитного уровня (10 МЕ/л). В таких случаях вводят дополнительные дозы вакцинного препарата с интервалом в три месяца, с последующим серологическим контролем [1].

Специфический иммунный ответ на вирус гепатита В имеет особенности, которые характерны не cтолько для иммунопротективной, сколько для иммунопатологической защитной реакции. Это обусловлено тем, что вирус гепатита В относится к инфекционным агентам, не обладающим прямым цитопатическим действием. При инфекции такими вирусами цитолиз инфицированных клеток осуществляют цитотоксические Т-лимфоциты. Иммунная реакция развивается постепенно, с поздним (50-150 день после заражения) накоплением антител к HBs-антигену. Для сравнения, антитела к вирусам с цитопатическим действием вырабатываются на 6-14 день после заражения. Обязательным условием эффективности иммунопатологических механизмов защиты является минимально необходимая интенсивность иммунного ответа, в частности реакции Т-клеток. Это соответствует общим закономерностям иммуногенеза вирусных инфекций, возбудители которых, как и вирус гепатита В, лишены прямого цитопатического действия. При инфекции такими вирусами существует комплексное взаимодействие между различными компонентами гуморального и клеточного иммунного ответа организма.

Безусловно, гуморальный иммунный ответ, при котором образуются вируснейтрализующие антитела к HBs-антигену (продукты активированных В-лимфоцитов), необходим для выведения вируса из организма. Клеточный иммунный ответ только частично важен для выведения вируса гепатита В из инфицированных гепатоцитов. До недавнего времени считалось, что в этом процессе участвуют только цитотоксические Т-лимфоциты, разрушающие зараженные вирусом гепатоциты. Однако показано, что вирусоспецифические цитотоксические Т-лимфоциты, индуцированные Т-хелперами, могут играть и другую роль, а именно: подавлять экспрессию вирусных генов, секретируя нецитотоксические цитокины (g-интерферон и фактор некроза опухоли) и таким образом освобождать клетки от вируса. При этом, относительно небольшое количество цитотоксических лимфоцитов способно элиминировать вирус из большого числа гепатоцитов без их разрушения [2].

Иммунизация стандартными дрожжевыми вакцинами для профилактики гепатита В, содержащими рекомбинантный HBs-антиген, приводит к формированию иммунного ответа по классическому пути, т.е. через презентирующие клетки к Т-хелперным лимфоцитам (CD4), узнающим молекулы II класса главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентирующих клетках. Т-хелперы запускают механизм дифференциации HBs-специфических В-лимфоцитов в плазматические клетки, продуцирующие анти-HBs иммуноглобулины класса G. Таким образом, во время первичного ответа на вакцину происходит формирование как Т- , так и В-лимфоцитов памяти, которые обеспечивают быстрый (до 4 дней) и сильный иммунный ответ в случае контакта с нативным возбудителем [3]. Иммунная память — это важнейшая составляющая иммунной защиты организма, предназначенная для индукции иммунного ответа с большей скоростью, чем при первичном контакте с антигеном. Основой иммунной памяти является селективное увеличение и дифференциация клонов антиген-специфических В- и Т-лимфоцитов. Длительность сохранения иммунной памяти и сила иммунного ответа при вакцинации различными вакцинами зависит от многих причин и колеблется от нескольких месяцев до десятков лет. Известно, что иммунная память как после инфекции вирусом гепатита В, так и после вакцинации, сохраняется продолжительное время, даже после исчезновения антител к HBs-антигену [4]. Так, в одном из исследований был продемонстрирован анамнестический иммунный ответ во время бустерной иммунизации у пациентов, в сыворотке которых антитела к HBs-антигену не определялись в течение 28-31 месяца до вторичного введения вакцинного препарата [5]. В-клеточный ответ является основным фактором иммунной памяти, а присутствие Т-клеток значительно усиливает длительность сохранения В-лимфоцитов.Таким образом, иммунная память представляет собой систему взаимодействий между В и Т клетками памяти, цитотоксическими Т-лимфоцитами памяти и комплексами антиген-антитело. В настоящее время доказано, что при гепатите В не только В-клеточный, но и сильный Т-клеточный иммунный ответ на первичную вакцинацию обеспечивает длительность иммунной памяти. Поскольку оценить силу Т-клеточного иммунного ответа, индуцированного введением вакцинного препарата, при первичной иммунизации в рутинной практике оценить крайне трудно, акцент в исследованиях по длительности иммунитета был сделан на изучении корреляции этого показателя с косвенным показателем интенсивности В-клеточного иммунного ответа и концентрацией гуморальных анти-HBs антител. Несколькими группами исследователей была убедительно продемонстрирована прямо пропорциональная связь между иммуногенностью вакцин при первичной иммунизации и длительностью иммунитета, которая оценивалась по силе иммунного ответа на введение бустерных доз [6]. Поскольку ревакцинация, в определенном смысле, является имитацией инфицирования, положительные результаты, полученные в этих исследованиях, легли в основу документов ВОЗ, не рекомендующих введение бустерных доз вакцин против гепатита В [1].

Еще одним важным фактором, влияющим на продолжительность иммунной памяти к антигенам вируса гепатита В, является количество циркулирующих (в момент первичной вакцинации) комплексов антиген-антитело, которое прямо зависит от количества антигена, вводимого при вакцинации. Персистирующие на клетках ретикулоэндотелиальной системы комплексы стимулируют пролонгированную пролиферацию В-лимфоцитов и, следовательно, постоянную продукцию антител. Таким образом, вакцины с более высоким содержанием HBs-антигена, имеют преимущество не только по иммуногенности, но и по длительности сохранения формируемого ими иммунитета. Очень большое значение для формирования иммунной памяти при вакцинации имеет и природа антигена. Известно, что живые вакцины в отличие от убитых или белковых препаратов дают более продолжительный иммунный ответ. Однако, недавние исследования показали, что такие жесткие и многократно повторяющиеся белковые структуры, к которым относится используемый в современных субъединичных вакцинных препаратах рекомбинантный HBs-антиген из неинфекционных частиц, индуцируют сильный В-клеточный ответ независимый от Т-лимфоцитов. Таким образом, сила и длительность иммунного ответа при вакцинации против гепатита В зависит от комплекса взаимодействий Т- и В-клеток памяти, комплексов антиген-антитело, дозы и природы вводимого антигена.

В настоящее время является подтвержденным сохранение иммунной памяти после вакцинации против вирусного гепатита В в течение по крайней мере 12 лет [4]. Однако, учитывая тот факт, что первые рекомбинантные вакцины против этой инфекции стали широко доступны только 14 лет назад, этот показатель вряд ли можно считать окончательным и потребуются дополнительные наблюдения для того, чтобы оценить предельные значения длительности иммунитета после вакцинации. Дальнейшее изучение взаимодействия между Т- и В-клеточным ответом поможет понять механизм развития длительной иммунной памяти и позволит в дальнейшем совершенствовать тактику и стратегию вакцинации против гепатита В.

ЛИТЕРАТУРА

1. Prevention and Control of Hepatitis B in the Community (Blue Book). EuroWHO Viral Hepatitis Prevention Board. — 1996.
2. Guldotti LG, et al. To kill or to cure: options in host defense against viral infection. Curr. Opin. Immunol. — 1996. — 9. — P.478-83.
3. Wismans P, et al. The spot ELISA: a sensitive in vitro method to study the immune response to hepatitis B surface antigens. Clin Exp Immunol. — 1989. — 78. — P.75-78.
4. Banatvala J, et al. Lifelong protection against hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory. Vaccine. 2001. — 19. — P.877-885.
5. Jilg W, et al Hepatitis B vaccination: strategy for booster doses in high-risk population groups. In: Progress in Hepatitis B Immunization. France. — 1990. — P.419-427.
6. 6.West DJ, et al. Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen: implications for policy on booster vaccination. Vaccine 1996. — 14. — P.1019-27.

Повсеместная вакцинация против вирусного гепатита В чрезвычайно значимо снижает частоту развития вирусного гепатита В и гепатоцеллюлярной карциномы во всём мире. Исследования в эндемичных по вирусному гепатиту В регионах продемонстрировали, что у многих детей, вакцинированных при рождении против вирусного гепатита В, в последующем наблюдается падение защитного титра анти-HBs-антител. В данном исследовании проводилось изучение продолжительности сохранения иммунного ответа на вакцинацию у лиц, вакцинированных во взрослом возрасте, проживающих в неэндемичных по гепатиту В регионах.

В проспективное исследование были включены медицинские работники, которым на момент проведения первичной вакцинации против гепатита было от 18 до 60 лет. С момента вакцинации у 1 группы прошло 10-14 лет (n=50), у 2 группы 15-19 лет (n=50) и 20 и более лет прошло с введения вакцины у пациентов 3 группы (n=59). У всех участников исследования определялись (1) наличие поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg), (2) антител к ядерному антигену (анти-HBc) и (3) титр анти-Hbs антител. Медработникам, у которых титр анти-HBs-антител был ниже 12 мЕД/мл (т.е они расценивались как серонегативные), было предложено введение бустерной дозы вакцины против гепатита В, после чего титры антител определялись на 1 сутки, 7 сутки и через 3 недели после введения бустерной дозы.

Средний возраст участников на момент проведения первичной вакцинации составил 31 год в 1 группе, 32 года во 2 группе и 34 года в 3 группе. Большинство участников были женщины (74%). Исходные характеристики участников исследования 3 группы были сопоставимыми с 1 и 2 группой, за исключением более высокой частоты повреждений в анамнезе из-за уколов иглой от шприца в группе 3 (47% vs 20% в группе 1 и 26% в группе 2) и курения (32% vs 16% и 12%, соответственно, р<0,05 для двух групп).

Из 159 медицинских работников у 23% титр анти-Hbs антител не определялся, т.е. они были анти-HBs негативными (16%, 26% и 25% в группах 1, 2 и 3, соответственно). Ни один из участников исследования не был положителен по HbsAg, что свидетельствует о текущем вирусном гепатите В.

36 медицинских работников без определяемых анти-HBs-антител были, в среднем, старше, чем 123 участника исследования, у которых анти-HBs-антитела были на защитном уровне (51±10 лет vs 47±10 лет, соответственно, р=0,04) и были вакцинированы в более старшем возрасте (36±9 лет vs32±9 лет, р=0,02). В группе с защитными титрами анти-HBs-антител было больше курильщиков (24%), чем в группе с негативыми титрами (8%, р=0,04).

Средние титры антител снижались в зависимости от времени, прошедшего с момента проведения первичной вакцинации, с наибольшими значениями титров антител в 1 группе, средними — в группе 2 и минимальными — в группе 3 (р=0,02).

Как показало проведённое исследование, единственным предиктором снижения и полного исчезновения защитных антител с течением времени был возраст на момент проведения вакцинации (р<0,001). Таким образом, чем в более старшем возрасте проводилась первичная вакцинация против гепатита В, тем более вероятна серонегативность в последующем.

Эффективность бустерной дозы вакцины против гепатита В составила 94% в группе серонегативных медицинских работников. Из 34 участников с негативными уровнями анти-HBs-антител, получивших бустерную дозу вакцины, увеличение титров отмечалось у 32 человек — у 1 участника на день 1 после введения бустера, у 18 человек — через 7 дней и у 32 — через 21 день.

Авторы исследования рекомендуют определение титра анти-HBs-антител у медицинских работников, вакцинированных в более старшем возрасте, и проведения однократной ревакцинации в случае серонегативных результатов обследования.

Совещательный комитет по практике иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices — ACIP) и Центры по контролю и профилактике заболеваний США (US Centers for Disease Control and Prevention — CDC) оценили данные по эффективности и экономической эффективности и обсудили данные аспекты с целью формулировки рекомендаций, особенно сфокусированных на медицинских работниках и их защите против вирусного гепатита В.