Гепатит в лечение международные рекомендации

Основная цель лечения хронического гепатита В (ХГВ) – повышение качества и продолжительности жизни путем предотвращения прогрессирования болезни в цирроз, декомпенсации цирроза, развития терминального поражения печени, гепатоцеллюлярной карциномы и смерти. К 2015 г. для лечения ХГВ могут быть использованы пегилированные интерфероны и 6 нуклеоз(т)идных аналогов. В статье приводится сравнительная характеристика основных международных и российских рекомендаций по отбору пациентов с ХГВ для проведения противовирусной терапии и сравнивается тактика лечения данной категории больных.

Вирусные гепатиты продолжают оставаться серьезной проблемой для мировой системы здравоохранения. По данным ВОЗ, в настоящее время из 2 млрд людей, инфицированных вирусом гепатита В (HBV), 240 млн человек страдают хроническим гепатитом В (ХГВ) [1].

Пациенты с ХГВ обладают повышенным риском прогрессирования заболевания до цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) с высокой вероятностью летального исхода [2–4]. ХГВ входит в список 10 наиболее распространенных причин смертности в мире. От 310 до 340 тыс. больных ХГВ ежегодно умирают от декомпенсированного ЦП или ГЦК [5], а доля поражения печени, обусловленного HBV, в структуре показаний к трансплантации печени составляет 5–10%. Скорректированная по возрасту смертность у носителей HBsAg в 3–3,6 раз выше, чем у людей без HBV-инфекции [6].

ХГВ может протекать в различных клинико-серологических вариантах: от бессимптомного носительства до прогрессирующего ХГВ [7, 8].

Выделяют 2 варианта ХГВ в зависимости от статуса е-антигена: HВeAg-позитивный и HBeAg-негативный. В последнее десятилетие в мировой структуре заболевания происходит увеличение доли HBeAg-негативного ХГВ на фоне снижения HBeAg-позитивного [9]. Это приводит к превалированию данной формы заболевания во многих регионах мира, включая Европу [8, 10, 11]. В России, по разным данным, удельный вес HBeAg-негативного ХГВ может составлять от 70 до 90% [9, 12].

В настоящее время идентифицировано 10 генотипов HBV. Самыми распространенными являются генотипы А, В, С и D [13, 14]. На территории РФ преобладает генотип D [15, 16]

Основная цель лечения ХГВ – повышение качества и продолжительности жизни путем предотвращения прогрессирования болезни в ЦП, декомпенсации цирроза, развития терминального поражения печени, ГЦК и смерти. Достичь этой цели можно путем стойкого подавления репликации вируса и поддержания виремии на минимальном уровне в течение длительного времени. Поэтому главной задачей лечения считается уменьшение уровня ДНК HBV в крови, нормализация активности АлАТ и АсАТ, уменьшение некрозо-воспалительной активности гепатита и уменьшение степени выраженности фиброза печени [17].

Международный опыт противовирусного лечения ХГВ к настоящему времени суммирован в международных рекомендациях трех крупнейших медицинских сообществ, занимающихся проблемами изучения болезней печени: Европейской (EASL), Американской (AASLD) и Азиатско-Тихоокеанской (APASL) ассоциаций. В 2015 г. впервые выпустила рекомендации по лечению гепатита Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). В России клинические рекомендации по гепатиту В представлены Российской гастроэнтерологической ассоциацией совместно с Российским обществом по изучению печени – РОПИП (обновлены в 2014 г.). Рекомендации служат руководством для практических врачей, осуществляющих ведение и лечение пациентов с ХГВ на разных стадиях заболевания, и подлежат регулярному пересмотру в соответствии с новыми данными научных исследований в области гепатита В.

В своей статье мы бы хотели провести сравнительную характеристику основных международных и российских рекомендаций по отбору пациентов с ХГВ для противовирусной терпапии (ПВТ) и сравнить тактику лечения этой категории больных.

В своем выступлении на 13-м Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени международный эксперт Анна Лок (США) отметила, что потенциально все инфицированные HBV являются кандидатами для проведения ПВТ, вопрос состоит в том, когда должно быть начато противовирусное лечение, чтобы оно было эффективным и рентабельным [18].

Для принятия решения о начале терапии используют главным образом 3 критерия: уровень ДНК HBV в сыворотке крови, активность АлАТ и тяжесть поражения печени.

В европейских рекомендациях (2012), принятых на согласительной конференции Европейского общества по изучению заболеваний печени (European Association for the Study of the Liver – EASL), и российских рекомендациях (2014) показания к противовирусному лечению одинаковы как для HBeAg-позитивных, так и для HBeAg-негативных больных ХГВ. Согласно этим рекомендациям, ПВТ назначается при уровне ДНК HBV > 2000 МЕ/мл и/или активности АлАТ, превышающей верхнюю границу нормы (30 МЕ/мл – для мужчин и 19 МЕ/мл – для женщин), если наблюдается умеренный либо сильно выраженный воспалительно-некротический процесс и/или, по крайней мере, умеренный фиброз (более 1 балла по шкале METAVIR) [17, 19].

По последним практическим рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD), показания к назначению противовирусных препаратов для HBeAg-позитивных и HBeAg-негативных пациентов различаются. В соответствии с рекомендациями AASLD, противовирусные препараты следует назначать пациентам с HBeAg-позитивным ХГВ при уровне вирусной нагрузк…

1. WHO. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva Switzerlend: World Health Organization. May 12, 2015.

2. Ивашкин В.Т. Лечение и профилактика хронического гепатита В в России. Российские медицинские вести 2010; XV(1): 65–70.

3. Рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных хроническим вирусным гепатитом В. Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. М., 2009. 51 с.

4. Liaw Y.F., Chu C.M. Hepatitis В virus infection. Lancet 2009; 373: 582–592.

5. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V., Abraham J., Adair T., Aggarwal R., Ahn S.Y., Alvarado M., Anderson H.R., Anderson L.M., Andrews K.G., Atkinson C., Baddour L.M, Barker-Collo S., Bartels D.H., Bell M.L., Benjamin E.J., Bennett D., Bhalla K., Bikbov B., Bin Abdulhak A., Birbeck G., Blyth F., Bolliger I., Boufous S., Bucello C., Burch M., Burney P., Carapetis J., Chen H., Chou D., Chugh S.S., Coffeng L.E., Colan S.D., Colquhoun S., Colson K.E, Condon J., Connor M.D., Cooper L.T., Corriere M., Cortinovis M., de Vaccaro K.C., Couser W., Cowie B.C., Criqui M.H., Cross M., Dabhadkar K.C., Dahodwala N., De Leo D., Degenhardt L., Delossantos A., Denenberg J., Des Jarlais D.C., Dharmaratne S.D., Dorsey E.R., Driscoll T., Duber H., Ebel B., Erwin P.J., Espindola P., Ezzati M., Feigin V., Flaxman A.D., Forouzanfar M.H., Fowkes F.G., Franklin R., Fransen M., Freeman M.K., Gabriel S.E., Gakidou E., Gaspari F., Gillum R.F., Gonzalez-Medina D., Halasa Y.A., Haring D., Harrison J.E., Havmoeller R., Hay R.J., Hoen B., Hotez P.J., Hoy D., Jacobsen K.H., James S.L., Jasrasaria R., Jayaraman S., Johns N., Karthikeyan G., Kassebaum N., Keren A., Khoo J.P., Knowlton L.M., Kobusingye O., Koranteng A., Krishnamurthi R., Lipnick M., Lipshultz S.E., Ohno S.L., Mabweijano J., MacIntyre M.F., Mallinger L., March L., Marks G.B., Marks R., Matsumori A., Matzopoulos R., Mayosi B.M., McAnulty J.H., McDermott M.M., McGrath J., Mensah G.A., Merriman T.R., Michaud C., Miller M., Miller T.R., Mock ., Mocumbi A.O., Mokdad A.A., Moran A., Mulholland K., Nair M.N., Naldi L., Narayan K.M., Nasseri K., Norman P., O’Donnell M., Omer S.B., Ortblad K., Osborne R., Ozgediz D., Pahari B., Pandian J.D., Rivero A.P., Padilla R.P., Perez-Ruiz F., Perico N., Phillips D., Pierce K., Pope C.A. 3rd, Porrini E., Pourmalek F., Raju M., Ranganathan D., Rehm J.T., Rein D.B., Remuzzi G., Rivara F.P., Roberts T., De León F.R., Rosenfeld L.C., Rushton L., Sacco R.L., Salomon J.A., Sampson U., Sanman E., Schwebel D.C., Segui-Gomez M., Shepard D.S., Singh D., Singleton J., Sliwa K., Smith E., Steer A., Taylor J.A., Thomas B., Tleyjeh I.M., Towbin J.A., Truelsen T., Undurraga E.A., Venketasubramanian N., Vijayakumar L., Vos T., Wagner G.R., Wang M., Wang W., Watt K., Weinstock M.A., Weintraub R., Wilkinson J.D., Woolf A.D., Wulf S., Yeh P.H., Yip P., Zabetian A., Zheng Z.J., Lopez A.D., Murray C.J., AlMazroa M.A., Memish Z.A. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 2012; 380: 2095–2128.

6. Papatheodoridis G.V., Manolakopoulos S., Dusheiko G., Archimandritis A.J. Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection. Lancet Infect Dis. 2008; 8(3): 167–178.

7. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin Liver Dis. 2003; 23: 47–58.

8. Hadziyannis S.J., Papatheodoridis G.V. Hepatitis Be antigen negative chronic hepatitis B – natural history and treatment. Semin Liver Dis. 2006; 26: 130–141.

Читайте также: Вирусные гепатиты а и е

9. Абдурахманов Д.Т. HBeAg-негативный хронический гепатит В. Гепатологический форум 2006; 4: 4–7.

10. Zarski J.P., Marcellin P., Leroy V., Trepo C., Samuel D., Ganne-Carrie N., Barange K., Canva V., Doffoel M., Cales P. Characteristics of patients with chronic hepatitis B in France: predominant frequency of HBe antigen negative cases. J. Viral. Hepatol. 2006; 45: 355–360.

11. Funk M.L., Rosenberg D., Lok A. World-wide epidemiology of HBeAgnegative chronic hepatitis B and associated precore and core promoter variants. J. Viral. Hepatol. 2002; 9: 52–61.

12. Ивашкин В.Т. Лечение и профилактика хронического гепатита В в России. Российские медицинские вести 2010; XV(1): 65–70.

13. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Климова Е.А., Дудина К.Р., Кареткина Г.Н., Ильина Е.Н., Максимов С.Л. Генетическая изменчивость вирусов гепатита человека и ее клиническое значение. М.: МГМСУ, 2007. 138 с.

14. Kramvis A.A., Kew M.C. Relationship of genotypes of hepatitis B virus to mutations, disease progression and response to intivirl therapy. J. Viral. Hepatol. 2005; 12: 456–446.

15. Bonino F., Marcellin P., Lau G., Hadziyannis S., Jin R., Piratvisuth T., Germanidis G., Yurdaydin C., Diago M., Gurel S., Lai M-Y., Brunetto M.R., Farci P., Popescu M., McCloud P. Predicting response to peginterferon a-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut 2007; 56: 699–705.

16. Flink H., van Zonneveld M., Hansen B. et al. HBV 99-01 Study Group. Treatment with peginterferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 297–303.

17. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2012; 57(1): 167–185.

18. Lok A.S. 23.03.2009. 13th International Symposium on viral hepatitis and liver diseases. https://congress-ph.ru/common/htdocs/upload/fm/gepatology/ 2014/1-4-2-rus.pdf

19. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маевская М.В., Знойко О.О., Дудина К.Р., Кареткина Г.Н., Климова Е.А., Максимов С.Л., Мартынов Ю.В., Маев И.В., Павлов Ч.С., Федосьин Е.А., Буеверов А.О., Абдурахманов Д.Т., Малышев Н.А., Никитин И.Г., Мойсюк Я.Г., Лапина Т.Л., Трухманов А.С., Кожевникова Г.М., Жданов К.В., Рахманова А.Г., Чуланов В.П., Шахгильдян И.В., Сюткин В.Е., Богомолов П.О. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2014; 3: 58–68.

20. Terrault N.A., Bzowej N.H. AASLD guigelines for treatment of chronic hepatitis B: 2015. Hepatology 2015; 50(3): 2–23.

21. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of chronic hepatitis B. J. Hepatol. 2009; 50(2): 227–242.

22. Marcellin P., Lau G., Bonino F., Farci P., Hadziyannis S, Jin R., Lu Z.M., Piratvisuth T., Germanidis G., Yurdaydin C., Diago M., Gure S., Lai M.Y., Button P., Pluck N. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1206–1217.

23. Weinbaum C., Williams I., Mast E., Wang S., Finelli L., Wasley A., Neitzel S., Ward J. Centers for Disease Control an Prevention (CDC) (2008) Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm. Rep. 2008; 57 (RR-08): 2–20.

24. Lok A.S.F., McMahon B.J. AASLD practice guidelines – сhronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507–539.

25. Lau G.K., Piratvisuth T., Luo K.X. , Marcellin P., Thongsawat S., Cooksley G., Gane E., Fried M.W., Chow W.C., Paik S.W., Chang W.Y., Berg T., Flisiak R., McCloud P., Pluck N. Peginterferon аlfa-2a, lamivudini, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 2682–2695.

26. Lau G.K., Piratvisuth T., Luo K.X. Durability of response and occurrence of late response to peginterferon α-2a (40KD) (PEGASYS) one year post-treatment in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. J. Hepatol. 2006; 44(Suppl 2): 2–300.

27. Robinson W.S. The role of hepatitis B in the development of primary hepatocellular carcinoma: part I. J. Gastroenterol. Hepatol. 1992; 7(6): 622–638.

28. Buster E.H., Flink H.J., Cakaloglu Y., Simon K., Trojan J., Nabak F., So T., Feinman S.V., Mach T., Akarca U.S., Schitten M., Tielemans W., van Vuuren A.J., Hansen B.E., Janssen H.L.A. Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term followup of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b AASLD2007. Poster 9.

29. Marcellin P., Piratvisuth T., Brunetto M., Bonino F., Lau G.K.K., Farci P. Virological and biochemical response in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alfa-2a (40KD) with or without lamivudine: results four year follow-up. J. Hepatol. 2008; 48(2): 103 (Abstract).

30. Soriano V., ed. HIV and viral hepatitis coinfection 2007. AIDS 2007; 21: 1073–1089.

31. Soriano V., Puoti M., Bonacini M., Brook G., Cargnel A., Rockstroh J., Thio C., Benhamou Y. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV coinfection: recommendations from an HIV-HBV international panel. AIDS 2005; 19(3): 221–240.

32. Lok A.S., McMahon B.J. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: 1225–1241.

33. Moucari R., Mackiewicz V., Lada O., Ripault MP., Castelnau C., Martinot-Peignoux M., Dauvergne A., Asselah T., Boyer N., Bedossa P., Valla D., Vidaud M., Nicolas-Chanoine MH., Marcellin P. Early serum HBsAg drop: a strong predictor of sustained virological response to pegylated interferon alfa-2a in HBeAg-negative patients. Hepatology 2009; 49(4): 1151–1157.

34. Papatheodoridis G.V. Treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with nucleos(t)ide analogues. J. Liver Int. 2011; 31(l): 95–103.

35. Tenney D.J., Rose R.E., Baldick C.J., Pokornowski K.A., Eggers B.J., Fang J., Wichroski M.J., Xu D., Yang J., Wilber R.B., Colonno R.J. Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleosidenanve patients is rare through 5 years of therapy. Hepatology 2009; 49(5): 1503–1514.

36. Kitrinos K.M., Corsa А., Liu У., Flaherty J., Snow-Lampart A., Marcellin P., Borroto-Esoda K., Miller M.D. No detectable resistance to tenofovir disoproxil fumarate after 6 years of therapy in patients with chronic hepatitis B. Hepatolog. 2013; Aug 12. doi: 10.1002/hep.26686.

37. Ide T., Kumashiro R., Kuwahara R., Koga H. Hepatitis B study group. Clinical course of patients with chronic hepatitis B with viral breakthrough during long-term lamivudine treatment. J. Gastroenterol. 2005; 40(6): 625–630.

38. Liaw Y.F., Gane E., Leung N., Zeuzem S., Wang Y., Lai C.L., Heathcote E.J., Manns M., Bzowej N., Niu J., Han S.H., Hwang S.G, Cakaloglu Y., Tong M.J., Papatheodoridis G., Chen Y., Brown N.A., Albanis E., Galil K., Naoumov N.V. GLOBE Study Group. 2-Year GLOBE trial results: telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2009; 136(2): 486–495.

39. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adalts in Europe (version 6.0; October, 2011). Europian AIDS Clinical Society).

40. Lee H.W., Lee H.J., Hwang J.S., Sohn J.H., Jang J.Y., Han K.J., Park J.Y., Kim do Y., Ahn S.H., Paik Y.H., Lee C.K., Lee K.S., Chon C.Y., Han K.H. Lamivudine maintenance beyond one year aft er HBeAg seroconversion is a major factor for sustained virologic response in HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 51: 415–421.

41. Reijnders J.G., Perquin M.J., Zhang N., Bettina E.H., Harry L.A., Janssen М. Nucleos(t)ide analogues only induce temporary hepatitis B e antigen seroconversion inmost patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2010; 139: 491–498.

42. Van Nunen A.B., Hansen В.Е., Suh D.J., Löhr H.F., Chemello L., Fontaine H., Heathcote J., Song B.C., Janssen H.L., de Man R.A., Schalm S.W. Durability of HBeAg seroconversion following antiviral therapy for chronic hepatitis B: relation to type of therapy and pre-treatment serum hepatitis B virus DNA and alanine aminotransferase. Gut 2003; 52: 420–424.

43. Lok A., Trinh H., Carosi G., Akarca U., Gadano A, Habersetzer F., Sievert Р., Wong W., Lovegren M., Cohen D., Llamoso C. Entecavir (ETV) monotherapy for 96 weeks is comparable to combination therapy with ETV plus tenofovir (TDF) in nucleos(t)ide naive patients with chronic hepatitis B: the BELOW study. Hepatology 2011; 54: 471A.

44. Chang T.T., Lai C.L., Kew Y.S., Lee S.S., Coelho H.S., Carrilho F.J., Poordad F., Halota W., Horsmans Y., Tsai N., Zhang H., Tenney D.J., Tamez R., Iloeje U. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 51: 422–430.

45. Marcellin P., Buti М., Gane E.J., Krastev Z., Flisiak R., Germanidis G., Washington M.K., Barnes C.N., Flaherty J.F., Bornstein J.D., McHutchison J.G., Heathcote E.J. Five years of treatment with tenofovir DF (TDF) for chronic hepatitis B (CHB) infection is associated with sustained viral suppression and signifi cant regression of histological fibrosis and cirrhosis. Hepatology 2011; 54: 1011A.

46. Heathcote E.J., Marcellin Р., Buti М., Buti М., Gane E., De Man R.A., Krastev Z., Germanidis G., Lee S.S., Flisiak R., Kaita K., Manns M., Kotzev I., Tchernev K., Buggisch P., Weilert F., Kurdas O.O., Shiffman M.L., Trinh H., Gurel S., Snow-Lampart A., Borroto-Esoda K., Mondou E., Anderson J., Sorbel J., Rousseau F. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140: 132–143.

47. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В., Ермак Т.Н., Канестри В.Г., Шахгильдян В.И., Козырина Н.В., Буравцова В.В.,Нарсия Р.С., Покровская А.В., Ефремова О.С., Коннов В.В., Куимова О.А., Попова А.А., Хохлова О.Н., Воронин Е.Е., Афонина Л.Ю., Васильева И.А., Зимина Е.Н. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиол. инфекц. болезни. Актуал. вопр. 2015; 6(приложение). 72 с.

48. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ. Гепатит В и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с коинфекцией. Обновленная версия, 2011.

49. Benhamou Y., Bochet M., Thibault V., Di Martino V., Caumes E., Bricaire F., Opolon P., Katlama C., Poynard T. Long-term incidence of hepatitis B virus resistance to lamivudine in human immunodeficiency virus-infected patients. Hepatology 1999; 30: 1302–1306.

Для корреспонденции:
Ефремова Оксана Станиславовна – канд. мед. наук, науч. сотр. специализированного научно-исследовательского отд. эпидемиологии и профилактики СПИДа Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора
Адрес: 105275, Москва, 8-я ул. Соколиной Горы, д. 15, корп. 2
Телефон: +7(495)366-05-18
E-mail: ks517@yandex.ru

Сведения об авторах:
Юрин Олег Геральдович – д-р мед. наук, зам. руководителя Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом; вед. науч. сотр. Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; oleg_gerald@mail.ru

Источник

2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

Алгоритм лечения

Условия начала терапии

Решение о начале лечения зависит от множества факторов (не только от уровня ДНК ВГВ и/или АЛТ).
Если имеются подозрения на прогрессирование заболевания печени (на основании биопсии печени и результатов неинвазивных методов, таких как транзиентная эластография), необходимо рассматривать вопрос о назначении терапии.
Показанием для начала терапии HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного заболевания служат различные уровни ДНК ВГВ в зависимости от генотипа, превалирующего в различных регионах. Как правило (поскольку генотипирование всех пациентов неосуществимо), для пациентов белой расы может использоваться уровень ДНК ВГВ 2×103 МЕ/мл (и возраст> 30 лет); для пациентов азиатских расы – ДНК ВГВ 2×104 МЕ/мл (и возраст> 40 лет).

Таблица 6.1.1.1: Рекомендации по началу терапии и мониторингу в зависимости от фазы ХГВ*

Фаза ХГВ	Рекомендации
Иммунотолерантный носитель	Лечение не показано
Решающее значение имеет соответствующее динамическое наблюдение
Измерение АЛТ каждые 3–6 месяцев
Неактивный носитель	Лечение не показано.
Решающее значение имеет соответствующее динамическое наблюдение.
Оценка уровней АЛТ и HBV DNA каждые 3 месяца в течение года, затем каждые 6 месяцев.
Если уровень сывороточной ДНК ВГВ меньше 2000 МЕ/мл, уровень HBsAg меньше 1000 МЕ/мл, вероятность реактивации заболевания низкая, пациенту требуется более редкое наблюдение.
Активный ХГВ	HBeAg-позитивный ХГВ
HBeAg-негативный ХГВ

* Источник: 2015 World Gastroenterology Organisation Practice Guideline. Hepatitis B

Существующие в настоящее время стандарты для определения начала терапии ХГВ показаны на рисунках 6.1.1.2 и 6.1.1.3.

Превентивная терапия для профилактики реактивации ХГВ

Превентивное лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов снижает риск реактивации ВГВ, но не требуется всем пациентам.

Противовирусное лечение пациентов начинается при повторном появлении HBsAg или возрастании уровня ДНК ВГВ.

Эффект превентивной терапии при реактивации оккультного ВГВ в настоящее время остается неясным.

Пациенты, получающие химиотерапию или иммуносупрессивную терапию, должны следовать практическим рекомендациям Американской Ассоциации по Изучению Болезней Печени (AASLD) и Азиатско-Тихоокеанской Ассоциации по Изучению Печени Liver (APASL) (рисунок 6.2.4.1).

Принципы медикаментозной терапии

Перед началом лечения очень важно провести проверку на наличие ко-инфекции ВИЧ, так как все одобренные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов активны против ВИЧ и быстро приводят к развитию лекарственной резистентности вируса, если используются в качестве монотерапии.
Лечение может проводиться:
традиционным интерфероном,
пегилированным нтерфероном-альфа
аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.
При печеночной недостаточности интерферонотерапия проводится не должна.
Пациентам с противопоказаниями к интерферону, такими как декомпенсированный цирроз, аутоиммунные заболевания, рекомендуется лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов.
Длительность терапии интерфероном или пегилированным интерфероном составляет 1 год. Если к 12-й неделе HBsAg не снизился, в сочетании с уменьшением менее 2 log ДНК ВГВ, интерферонотерапия должна быть прекращена, поскольку ответ уже маловероятен .
Для пероральной терапии, особенно пациентам с циррозом, предпочтительно назначать препараты с низкой резистентностью, такие как энтекавир или тенофовир.
В странах, где имеются экономические ограничения, терапия может начинаться с ламивудина (или телбивудина), с ранним добавлением адефовира или переходом на тенофовир, при развитии лекарственной резистентности, или при сохранении уровня ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл на 24-й неделе лечения.
Оптимальная длительность противовирусной терапии при HBeAg-негативном ХГВ неизвестна, но она должна быть долговременной, возможно пожизненной, или продолжаться до потери HBsAg, как минимум.
Рекомендуется наблюдение за биохимическими показателями и ДНК ВГВ каждые 3 – 6 месяцев для оценки ответа на лечение и раннего выявления лекарственной резистентности.
При выявлении лекарственной резистентности должно добавляться лекарство с неперекрывающимся профилем резистентности (адефовир при резистентности к ламивудину).
При повышенной АЛТ и низком уровне ДНК ВГВ (менее 2000 МЕ/мл), должны быть исключены другие причины воспаления (жировая печень, медикаментозное лечение, ко-инфекция ВГД и ВГС). ВГД ингибирует репликацию ВГВ, и, следовательно, ко-инфицированные ВГД пациенты обычно HBeAg-негативны, с низким или даже неопределяемым уровнем ДНК ВГВ, но с постоянно повышенной АЛТ, и часто с признаками выраженного фиброза/цирроза.

Лекарственная резистентность

При отсутствии ответа или при вирусологическом прорыве, который описывается как повышение уровня ДНК ВГВ до более чем 1 log10 МЕ/мл по сравнению с надиром (самым низким показателем) этого уровня во время лечения, показана замена, или добавление, на другой препарат с оптимальным профилем резистентности, например, тенофовир или энтекавир.

Для предотвращения развития резистентности могут быть использованы следующие стратегии:

Для первой линии терапии выбирается мощный противовирусный препарат и/или препарат с низкой частотой резистентности (высокий генетический барьер) в течение длительного времени (энтекавир/тенофовир).

При использовании препаратов с низкой частотой развития резистентности должно проводиться частое мониторирование уровня ДНК ВГВ (каждые 3 – 6 месяцев) и исследование резистентности (генотипирование) на случай вирусологического прорыва или субоптимальной вирусной супрессии, для возможности выявления генотипической резистентности до развития клинических последствий.
Лекарственная резистентность к интерферону описана не была, хотя у некоторых лиц отмечалось отсутствие ответа на лечение, которое в данной ситуации должно быть прекращено. Для контроля над интерферонотерапией может использоваться проведение титра HBsAg, если это доступно.

HBeAg-позитивный гепатит

HBeAg-позитивные пациенты с персистирующим повышением АЛТ ≥ 2 × верхней границы нормы, и с ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл, должны рассматриваться как кандидаты на лечение.

Перед началом лечения очень важно провести проверку на наличие ко-инфекции ВИЧ, так как все одобренные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов активны против ВИЧ и быстро приводят к развитию лекарственной резистентности вируса, если используются в качестве монотерапии.
В странах с высокой частотой распространения инфекции вируса гепатита D (Румыния, Молдова, бывшие советские среднеазиатские республики, Россия) обязательно проведение исследований на его наличие.
Среди пациентов с проведенной биопсией печени лечение в первую очередь назначается тем лицам, у которых определяется умеренное и тяжелое воспаление или выраженный фиброз (≥ F2).
Лечение должно назначаться больным с циррозом и определяемой ДНК ВГВ, даже при ее низком уровне, вне зависимости от уровня АЛТ.
Может быть избран любой из одобренных вариантов терапии. Решение зависит от оценки эффективности, безопасности и генетических барьеров резистентности. При АН-терапии предпочтительно назначать энтекавир и тенофовир для того чтобы избежать развития резистентности. Прежде чем начать лечение, важно убедиться, что пациенты имеют достаточные финансовые возможности для приобретения препаратов в течение длительного срока, во избежание резкого прекращения терапии, которое может быть опасным.
Пациенты должны регулярно наблюдаться с 3-6-месячными интервалами, или чаще при интерферонотерапии, для оценки эффективности, безопасности и развития ранних признаков резистентности (для аналогов нуклеозидов/нуклеотидов).
В идеале, у пациентов нужно наблюдать за показателями АЛТ, HBeAg, анти-HBe и ДНК ВГВ, но это может оказаться невозможным в странах, где эти исследования недоступны или очень дороги. В такой ситуации достаточно проведения анализа на АЛТ.
Вирусологический прорыв: повышение уровня HBV DNA> 1 log выше надира после вирусологического ответа, достигнутого на постоянной терапии (для аналогов нуклеозидов/нуклеотидов). Прежде чем предположить появление резистентности необходимо обсудить с пациентом его приверженность терапии. Продолжающееся повышение титров ДНК ВГВ в течение времени позволяет предположить резистентность у пациента, соблюдающего условия лечения.
У пациентов с резистентностью должен рассматриваться вопрос о назначении «спасательной» терапии нуклеозидами/нуклеотидами, которые не имею профиля перекрестной резистентности (ламивудин, телбивудин и энтекавир имеют наслаивающиеся профили резистентности, поэтому предпочтительна замена на тенофовир – или, если это недоступно, добавление к терапии адефовира).
Прием оральных препаратов должен продолжаться минимум 12 месяцев после конечной точки сероконверсии HBeAg при HBeAg-позитивном гепатите, и его предпочтительно продолжать до возникновения потери HBsAg из-за высокого риска реактивации после прекращения терапии. После остановки или отмены оральной терапии рекомендуется проводить тщательное наблюдение из-за риска обострения заболевания после прекращения лечения.
Преимущество терапии пегинтерфероном заключается в фиксированной длительности курса лечения. Сероконверсия HBeAg может произойти в срок до 6 месяцев после прекращения интерферонотерапии. Потеря HBeAg и сероконверсия, вызванные интерфероном, представляются более надежными, по сравнению с аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Интерферон наиболее эффективен при генотипе А инфекции, и менее эффективен при генотипах D и C.
Если доступно исследование титров HBsAg, то они могут помочь в коррекции интерферонотерапии. Прекращение интерферонотерапии показано всем пациентам с HBsAg> 20,000 МЕ/мл на неделе 24, вне зависимости от генотипа HBV. Альтернативно, пациенты без снижения титра HBsAg на неделе 12, также должны прекратить терапию. Правила прекращения улучшают показатель стоимости-эффективности при терапии интерфероном.

HBeAg-негативный гепатит

HBeAg-негативный ХГВ представляет собой позднюю стадию течения хронической инфекции ВГВ.

Пациент должен рассматриваться как кандидат на терапию, если:
- ДНК ВГВ ≥ 20,000 МЕ/мл
- сывороточная АЛТ> 2 × ВГН
Биопсия печени или другие методы оценки фиброза должны рассматриваться у пациентов, если:
- HBV DNA ≥ 20,000 МЕ/мл
- сывороточная АЛТ ВГН
- Лечение должно быть назначено, если при биопсии печени имеется умеренное/тяжелое некровоспаление или выраженный фиброз (≥ F2)
- Лечение любого пациента с циррозом и определяемой HBV DNA.

Ко-инфекция

Вирус гепатита B – Вирус гепатита D

Вирус гепатита D (ВГД) — это дефектный вирус с круговым геномом РНК и единственным структурированным белком, антигеном гепатита дельта. Вирусу требуется поверхностный антиген HBV, который служит оболочкой для его дельта антигена. Такая вспомогательная функция ВГВ необходима для сборки и размножения ВГД.

До 5% мировой популяции инфицировано ВГВ, и, вероятно, 5% из хронически инфицированных ВГВ имеют инфекцию ВГД.
Тем не менее, в некоторых эндемичных областях наблюдаются более высокие показатели распространенности (Африканский Рог, Восточная Европа, бассейн Амазонки). Вирус ко-инфицирует одновременно с ВГВ, или суперинфицирует у лиц уже хронически инфицированных ВГВ.
Ко-инфекция переходит в хроническую форму только в 2% случаев, но она связана с повышенным риском фульминантной острой инфекции, в то время как суперинфекция приводит к прогрессированию заболевания и циррозу более чем в 80% случаев.
Цирроз развивается в более молодом возрасте, чем при хронической моноинфекции ВГВ.

Вирус гепатита B — Вирус гепатита С

Ко-инфекция ВГВ и ВГС возможна, поскольку обе имеют сходные факторы риска и некоторые общие пути передачи.

Ко-инфекция наиболее часто встречается в регионах высоко эндемичных для обоих вирусов и у лиц, имевших контакт с инфекцией через зараженные иглы при использовании инъекционных наркотиков — так как, в отличие от ВГВ, ВГС редко передается половым или вертикальным путем. По тем же самым причинам, ко-инфекция ВГВ и ВГС — и даже тройная инфекция ВГВ, ВГС и ВИЧ, а потенциально и четверная инфекция (с ВГД в дополнение) — может наблюдаться в группах повышенного риска.

Вирус гепатита B — ВИЧ

Может иметь место хроническая ко-инфекция, так как передача вирусов происходит общими путями — парентеральным, вертикальным и половым. Распространенность ХГВ среди ВИЧ-инфицированных больных может в десять и более раз превышать данные для общей популяции.

Хроническая инфекция ВГВ встречается у 5–10% ВИЧ-инфицированных лиц в Западной Европе и Соединенных Штатах.

Прогрессирование ХГВ в цирроз, заболевание печени конечной стадии, и/или ГЦК происходит у ВИЧ-инфицированных пациентов быстрее, чем у больных только с ХГВ.

Семейство/название препарата	Статус	Доступность в мире: процент от национальных списков жизненно необходимых лекарств #
Интерфероны (ИФН)—иммуномодуляторы Активируют множество генов с помощью своих противовирусных, антипролиферативных и иммуностимулирующих свойств
Интерферон альфа-2b	Одобрен FDA 1991	54,0%
Пегинтерферон альфа-2a	Одобрен FDA 2005	50,8%
Пегинтерферон альфа-2b	Одобрен FDA 2011	–
Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов (АН) Ингибирует ДНК-полимеразу ВГВ и, следовательно, репликацию HBV
Ламивудин	Одобрен FDA 1998	66,7%
Адефовир дипивоксил	Одобрен FDA 2002	34,1%
Энтекавир	Одобрен FDA 2005	34,9%
Телбивудин	Одобрен FDA 2006	23,8%
Тенофовир	Одобрен FDA 2008	48,4%

Гепатит в лечение международные рекомендации

Алгоритм лечения

Условия начала терапии

Превентивная терапия для профилактики реактивации ХГВ

Рекомендации для лечения

Принципы медикаментозной терапии

Лекарственная резистентность

HBeAg-позитивный гепатит

HBeAg-негативный гепатит

Ко-инфекция

Вирус гепатита B – Вирус гепатита D

Рекомендации:

Вирус гепатита B — Вирус гепатита С

Рекомендации:

Вирус гепатита B — ВИЧ

Рекомендации: