Лизиноприл при циррозе печени

Е.В. Ощепкова, д.м.н., профессор

Любой терапевт может «написать» портрет своего среднестатистического пациента. Например, мужчина-гипертоник со стенокардией, хронической обструктивной патологией легких (стаж курения – 15 лет); не отказывает себе в удовольствии систематического употребления алкогольных напитков, но при этом не знает, что у него алкогольный гепатит; имеет артроз коленных суставов, которые с трудом несут на себе тело с индексом массы более 30; в придачу – аденома предстательной железы.

Таким пациентам врачи вынуждены назначать целый список лекарств. И даже если больной будет принимать только 4-5 из 7-8 прописанных препаратов, возникает закономерный вопрос, не станет ли полифармакотерапия полипрагмазией? В рамках Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ (9-11 октября, г. Москва) доктор медицинских наук, профессор Елена Владимировна Ощепкова (Российский кардиологический научно-производственный комплекс, г. Москва) рассмотрела вопрос применения ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертензией (АГ) с сопутствующими заболеваниями печени.

– Сегодня трудно представить себе лечение кардиологических пациентов без применения ингибиторов АПФ. Эти препараты создавались целенаправленно для эффективного подавления ключевых звеньев патогенеза гипертонии и открыли новую эру в кардиологии. Благодаря широкому применению ингибиторов АПФ сегодня мы практически не встречаем больных со злокачественным течением АГ, которые были привычными пациентами кардиологов в 70-е годы прошлого столетия. Механизмы контроля представителей этого класса препаратов над уровнем артериального давления (АД) продолжают уточняться. Сравнительно недавно исследователям открылся факт влияния ингибиторов АПФ на тканевую ренин-ангиотензиновую систему, роль которой в развитии АГ оказалась более значимой, чем у сывороточных фракций ренина и ангиотензина. В настоящее время существует уже около 20 ингибиторов АПФ, которые различаются по строению молекул, параметрам фармакодинамики и фармакокинетики. Одним из первых представителей своего класса стал лизиноприл, он был синтезирован в 1987 г. Помимо выраженного гипотензивного действия лизиноприл обладает присущими всем ингибиторам АПФ органопротективными свойствами, подтвержденными в экспериментальных и клинических исследованиях. По данным D. Rizzoni и соавт. (1997), прием этого препарата сопровождается регрессом гипертрофии левого желудочка сердца при АГ, а также уменьшением соотношения толщины средней оболочки артерии к диаметру ее просвета за счет улучшения эндотелийзависимой релаксации сосудов. Кроме того, лизиноприл продемонстрировал способность замедлять прогрессирование диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом в исследовании EUCLID.

По классификации ингибиторов АПФ L. Opie (1999), лизиноприл относится к гидрофильным молекулам, что обусловливает его уникальный фармакокинетический профиль. Только два ингибитора АПФ – лизиноприл и каптоприл – являются готовыми действующими веществами, не требующими дополнительной активации путем биотрансформации молекулы в печени. Таким образом, лизиноприл не взаимодействует с алкоголем и лекарственными веществами, метаболизирующимися в печени. Помимо этого, лизиноприл не связывается с белками плазмы крови (кроме ангиотензинпревращающего фермента) и не изменяет фармакокинетику других препаратов, поэтому может применяться в составе комбинированной терапии одновременно с сердечными гликозидами, антикоагулянтами, антиаритмическими средствами и др. Препарат выводится почками в неизмененном виде, период полувыведения составляет от 6,5 до 12 ч. Уникальное сочетание метаболической нейтральности и пролонгированного антигипертензивного эффекта (длительность действия до 30 ч) делает этот препарат предпочтительным для лечения АГ у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы.

Кардиологам хорошо известен факт угнетения антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

В исследовании GISSI-3 лизиноприл назначался пациентам с ИМ и не взаимодействовал с ацетилсалициловой кислотой – важным компонентом вторичной профилактики ИБС. В группе пациентов, где лизиноприл комбинировался с аспирином, 42-дневный показатель выживаемости не отличался от такового в группе лизиноприла без назначения аспирина. В 2001 г. М.П. Савенков с соавт. подтвердили факт нейтральности НПВП, которые часто назначаются больным пожилого возраста для лечения суставного болевого синдрома, по отношению к лизиноприлу.

Заслуживают внимания и особенности клинического эффекта этого ингибитора АПФ у пациентов с избыточной массой тела. В исследовании TROPHY с использованием суточного мониторирования АД сравнивали гипотензивную эффективность лизиноприла и диуретика гидрохлортиазида у больных с АГ и ожирением. Оба препарата достоверно снижали АД по результатам 12 недель наблюдения, однако диастолическое АД в большей степени снижалось на фоне приема лизиноприла. В данном исследовании лизиноприл был использован не случайно. Это единственный ингибитор АПФ, который не проникает в жировую ткань из-за своей гидрофильности. Поэтому у тучных пациентов лизиноприл так же эффективен, как и у лиц с нормальной массой тела, а значит, не возникает необходимости корректировать его дозу в зависимости от массы тела.

Для стран СНГ особое значение имеет фармакоэкономическая составляющая лечения АГ. Отсюда популярность назначения генерических препаратов, из которых врач должен выбирать наиболее изученные. Диротон («Рихтер Гедеон») – это генерик лизиноприла с доказанной биоэквивалентностью оригинальному препарату. Суточный профиль антигипертензивной активности Диротона характеризуется надежным контролем утреннего АД, повышение которого сопряжено с максимальным риском развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и мозгового инсульта, а высокая безопасность препарата при длительном применении обеспечивает приверженность пациентов к лечению.

По данным ВОЗ, около 30% населения планеты имеют патологию печени различного генеза. Это алкогольные и вирусные гепатиты, гепатотоксические эффекты лекарственных средств, поражения печени, обусловленные нарушениями углеводно-липидного обмена. Отдельное место занимает неалкогольная жировая болезнь печени (неалкогольный стеатоз или стеатогепатит). Признаки жировой дистрофии печени обнаруживаются при целом ряде заболеваний: метаболическом синдроме, ожирении, поликистозе яичников у женщин, гипоплазии надпочечников, синдроме ночного апноэ и др. До 70% больных с неалкогольной жировой болезнью печени не испытывают какого-либо дискомфорта, редко наблюдается гепатомегалия и повышение уровней печеночных ферментов плазмы крови. Часто единственным проявлением этой патологии является астенический синдром. Назначая антигипертензивную терапию, врач не задумывается о ее возможной неэффективности при использовании препаратов, требующих биотрансформации в печени. Очень часто в клинике не удается получить достаточный антигипертензивный эффект от применения ингибиторов АПФ у больных с алкогольным гепатитом. После замены препарата на лизиноприл в большинстве случаев достигается эффективный контроль над АГ. Больные, не злоупотребляющие алкоголем, но принимающие несколько лекарственных средств по поводу АГ, ИБС и другой патологии, часто сами задают нам вопрос: «Не повредит ли назначение еще одного препарата моей печени?». Следует отметить, что длительное применение лизиноприла характеризуется самым низким риском развития нежелательных лекарственных взаимодействий, так как он не конкурирует с другими препаратами за ферментные системы печени.

Заслуживает внимания и частота сочетания АГ с вирусными гепатитами. По данным разных авторов, среди госпитализированных больных с диагнозом острого вирусного гепатита АГ ІІ-ІІІ стадии выявляется в 10-15% случаев.

Масштабных исследований, посвященных поиску оптимальной схемы лечения АГ на фоне патологии печени, проведено не было, но некоторые данные получены отдельными коллективами авторов.

Н.Ф. Шустваль и соавт. (Харьковская медицинская академия последипломного образования, 2003) в своей работе показали, насколько могут отличаться два ингибитора АПФ в плане безопасности лечения АГ при сопутствующем вирусном поражении печени. Было проведено сравнительное изучение клинической эффективности и безопасности лизиноприла (Диротон) и эналаприла у 156 больных с мягкой и умеренной АГ на фоне вирусного гепатита различной этиологии (В и С) умеренной или низкой активности. Возраст больных составлял от 30 до 65 лет, длительность АГ – от 3 до 15 лет, длительность вирусного гепатита – 1-12 лет. Влияние антигипертензивных препаратов на функциональное состояние печени оценивалось путем определения сывороточных фракций печеночных ферментов, а также показателей углеводно-липидного обмена. Дополнительно изучали печеночный кровоток методом реографии. В результате Диротон не только обеспечивал более эффективный контроль АГ, но и продемонстрировал лучшую переносимость. Более того, применение Диротона способствовало улучшению печеночно-портального кровотока, что положительно отражалось на функциональном состоянии печени и течении гепатита. В то же время эналаприл вызывал повышение уровней АЛТ, АСТ, гипербилирубинемию и ухудшение самочувствия, что послужило причиной отмены препарата у 20% больных.

В исследовании Л.Б. Лазебник, И.А. Комисаренко и соавт. (Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва, 2006 г.) изучалась антигипертензивная активность и переносимость эналаприла и лизиноприла у 80 больных АГ (35 мужчин и 45 женщин в возрасте 61-78 лет, стаж гипертонии 10,7 ± 4,2 года) с циррозом печени. Две группы пациентов (по 40 человек), получавших эналаприл или лизиноприл, были дополнительно разделены на подгруппы компенсированного и декомпенсированного цирроза печени. Длительность активного лечения составила 6 месяцев. Проводилось суточное мониторирование АД, исследовались лабораторные показатели поражения печени, а также фармакокинетика препаратов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. В результате период максимальной концентрации эналаприла в плазме крови у больных с декомпенсированным циррозом был менее длительным, а для ее достижения потребовалось больше времени, чем у больных с интактной структурой печени. Подобной закономерности не отмечалось при приеме лизиноприла. Это еще раз подтверждает нейтральность лизиноприла в отношении функции печени.

Cовсем недавно получены новые интересные данные: F.S. Ramalho и соавт. показали в эксперименте, что лизиноприл, предположительно через брадикининовый механизм, стимулирует регенерацию ткани интактной печени у крыс. Возможно, в будущем этот эффект будет подтвержден клинически, а пока лизиноприл остается препаратом выбора для лечения АГ на фоне патологии печени и метаболических нарушений.

Подготовил Дмитрий Молчанов