Саркома капоши гепатит с и вич

Саркома Капоши (СК) — наиболее частая злокачественная опухоль у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Первые наблюдения одновременного развития саркомы Капоши и пневмоцистной пневмонии у молодых МСМ в 1981 г. привели к появлению первого описания СПИДа. Это заболевание названо в честь венгерского дерматолога Морица Капоши, который впервые описал «классическую» форму саркомы Капоши более 100 лет назад.

Классический вариант саркомы Капоши развивается у в остальном здоровых пожилых людей, которые родом из Восточно-Средиземноморского региона. При классическом варианте элементы СК располагаются чаще всего только на коже нижних конечностей, что позволяет без труда отличить ее от ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши.

В отличие от классического варианта, элементы ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши могут появляться на любом участке кожи и слизистых оболочек. В патологический процесс могут вовлекаться лимфатические узлы и внутренние органы, в том числе желудок, кишечник, легкие и печень.

Течение ВИЧ-ассоциированной СК может быть очень разным — от стабильного, когда выявляются мелкие элементы, не изменяющиеся годами, до чрезвычайно агрессивного, которое может привести к смерти пациента через несколько месяцев.

В настоящее время распространенность СК относительно низкая, если сравнивать с 1980-ми годами и началом 1990-х гг., когда СК входила в число самых распространенных СПИД-индикаторных заболеваний[1]. По сравнению с первыми годами эпидемии ВИЧ-инфекции и СПИДа заболеваемость СК снизилась более чем в 10 раз[2].

Кроме того, с появлением антиретровирусной терапии изменилось клиническое течение СК. Наблюдавшиеся до эпохи ВААРТ устойчивые к лечению формы СК с агрессивным злокачественным течением, часто приводящие к смерти больного, сегодня встречаются редко.

С 1994 г. известно, что развитие СК связано с инфицированием вирусом герпеса человека 8-го типа (ВГЧ-8) или герпесвирусом, ассоциированным с саркомой Капоши. ВГЧ-8 всегда обнаруживается в опухолевой ткани, и уровень вирусной нагрузки ВГЧ-8 в плазме крови довольно хорошо коррелирует со скоростью прогрессирования СК.

ВГЧ-8 передается в основном со слюной, но также может передаваться половым путем, вертикальным путем (от матери плоду) и при переливании крови.

В некоторых регионах, особенно в Италии и Центральной Африке, ВГЧ-8 инфицировано до 50% жителей. Точная роль ВГЧ-8 в патогенезе СК неясна. У носителей ВГЧ-8 необязательно развивается СК. Определенную роль могут играть взаимодействие ВГЧ-8 с другими вирусами, особенно с вирусом ВИЧ-1, возможно, также с ВГЧ-6 и ВПГ-1.

Среди ВИЧ-инфицированных СК развивается преимущественно у МСМ; у ВИЧ-инфицированных женщин, детей и больных гемофилией СК возникает редко. Иммунодефицит и (или) низкое количество лимфоцитов CD4 служит пусковым фактором для появления и дальнейшего прогрессирования СК. Однако для развития СК наличие тяжелого иммунодефицита совсем необязательно. СК принадлежит к числу нескольких СПИД-индикаторных заболеваний, которые могут возникать у пациентов с относительно сохранным иммунным статусом.

Приблизительно у 29% всех пациентов, принимавших участие в исследованиях саркомы Капоши (США, 1996–2007 гг.), количество лимфоцитов CD4 превышало 300 мкл–1, а вирусная нагрузка ВИЧ была ниже порога определения. В одном исследовании было установлено, что скорость прогрессирования заболевания в большей степени коррелирует с уровнем активации лимфоцитов CD8, чем с количеством лимфоцитов CD4[3].

Кроме того, наблюдаются, хотя и нечасто, случаи развития СК с очень агрессивным течением через несколько недель или месяцев после начала АРТ. При СК, связанной с ВСВИС, часто наблюдается быстрое появление очагов в легких . Факторами риска, по-видимому, являются высокие уровни виремии ВИЧ и ВГЧ-8.

Симптомы

У ВИЧ-ассоциированной СК нет излюбленных мест локализации. Элементы могут появляться на любом участке кожи, а также на слизистых оболочках ротовой полости, половых органов и на конъюнктиве. Заболевание, как правило, начинается с бессимптомного появления нескольких пурпурных (красно-фиолетовых) пятен или узелков. Элементы склонны распространяться вдоль линий Лангера (линий максимальной растяжимости кожи, соответствующих расположению пучков коллагеновых волокон).

Как уже говорилось, дальнейшее развитие заболевания может быть разным. У одних больных элементы не меняются годами, у других они быстро (в течение нескольких недель) разрастаются и распространяются. Быстрый рост очагов опухоли нередко вызывает боль, а кожа вокруг очага в результате кровоизлияний становится желто-зеленого цвета.

В центре разросшейся опухоли может сформироваться очаг некроза с изъязвлением. Опухолевые узлы легко кровоточат. Бляшки и узлы часто сливаются, что может сопровождаться сильнейшим отеком, обусловленным лимфостазом.

В полости рта очаги часто локализуются на твердом небе. Вначале появляется фиолетовая эритема, затем на ее месте образуются склонные к изъязвлению бляшки или узлы.

Очаги СК возникают и на наружных половых органах, в том числе на крайней плоти и головке полового члена.

Разрешение очагов СК проявляется не только уменьшением их размеров, но и изменением цвета — с темного на ярко-красный. Однако некоторые изменения могут оставаться пожизненно. На месте разрешившихся очагов саркомы Капоши часто остается серо-коричневая или светло-коричневая гиперпигментация. Она обусловлена отложениями гемосидерина и, возможно, повышением активности меланоцитов на фоне воспалительного процесса. Лимфедема также может сохраняться годами.

Диагностика

Диагноз кожной формы СК обычно устанавливается по клинической картине и внешнему виду элементов. Однако во всех сомнительных случаях рекомендуется выполнить биопсию (инцизионную или эксцизионную) для гистологического подтверждения диагноза.

Дифференциальную диагностику проводят с другими злокачественными опухолями (кожной лимфомой и ангиосаркомой), а также инфекционными заболеваниями (например, сифилисом и бактериальным ангиоматозом). При гистологическом исследовании обнаруживаются веретенообразные клетки и просветы новообразованных сосудов, выстланных атипичными эндотелиальными клетками. Часто обнаруживаются экстравазально лежащие эритроциты, гемосидерин и фиброз.

При обследовании любого больного с СК рекомендуется установить стадию заболевания, проведя ряд исследований.

1. Полный врачебный осмотр (осмотреть слизистые оболочки полости рта и половых органов!).
2. Ультразвуковое исследование брюшной полости.
3. Гастродуоденоскопия и колоноскопия (обе процедуры обязательны при обнаружении очагов на слизистых оболочках).
4. Рентгенография органов грудной клетки (для исключения легочной формы СК).

Лечение

ВААРТ

Если саркома Капоши впервые выявлена у ВИЧ-инфицированного пациента, который еще не получал антиретровирусные препараты, необходимо начать АРТ. Пациентам, начавшим получать АРТ на ранних стадиях СК, дополнительная химиотерапия требуется только в 20% случае. Всем пациентам, получающим АРТ, которая не обеспечивает полное подавление вирусной нагрузки, необходимо оптимизировать схему АРТ. Необходимо прилагать все усилия, чтобы не допустить прерывания АРТ. При снижении вирусной нагрузки ВИЧ в плазме крови и с началом восстановления иммунной системы во многих случаях очаги СК перестают расти или даже полностью разрешаются без специфического лечения.

Результаты экспериментов in vitro и на животных подтвердили, что ИП оказывают прямое ан-
типролиферативное действие на очаги СК. Однако конкретных рекомендаций по выбору схемы АРТ для больных СК не существует. ИП применять необязательно, поскольку при применении схем с ННИОТ также наблюдается регрессия очагов СК. На фоне АРТ улучшается гуморальный иммунный ответ против ВГЧ-8.

АРТ как единственный метод лечения рекомендуется не всем пациентам. При быстро прогрессирующем или симптоматическом течении, а также при поражении внутренних органов, рекомендуется сочетать АРТ с химиотерапией цитостатиками.

Химиотерапия

Показаниями к проведению химиотерапии служат быстро прогрессирующее течение СК, поражение внутренних органов, лимфедема, персистирующие очаги СК на фоне АРТ и, в особенности, развитие СК на фоне ВСВИС.

Пегилированный липосомальный доксорубицин (Келикс® или Доксил®) в дозе 20 мг/м2 поверхности тела служит препаратом выбора (Di Trolio, 2006). Он заменил устаревшие схемы лечения, в том числе схему ABV (комбинацию адриамицина, блеомицина и винкристина). При применении препарата Келикс® стало возможным достичь полной ремиссии в 80% случаев. Инфузии препарата в течение 30–60 минут каждые 2–3 недели можно проводить амбулаторно. Препарат обычно хорошо переносится и в назначении противорвотных препаратов необходимости не возникает. Обычно для достижения хорошего клинического ответа достаточно 6–8 введений препарата (циклов). Рецидивы при терапии Келиксом® возникают редко, и, если возникают, то чаще в течение первого года. Необходимо помнить о токсическом действии доксорубицина на костный мозг и сердце. Хотя кардиотоксичность наблюдается редко и возникает только при кумулятивных дозах, превышающих 450 мг, рекомендуется выполнить эхокардиографию (фракция выброса?) перед началом лечения и контрольную ЭХО-КГ через 6 циклов химиотерапии. Еще один важный побочный эффект Келикса® — ладонноподошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), при которой на кистях и стопах появляются болезненные гиперемированные участки. Частота возникновения ЛПЭ выше при применении Келикса®, чем при применении обычного доксорубицина.

В качестве альтернативного препарата можно применять липосомальный даунорубицин (Даунозом®), который все же менее эффективен, чем Келикс®. Помните, что нелипосомальные и непегилированные формы доксорубицина не являются биоэквивалентными.

Помимо доксорубицина и даунорубицина при саркоме Капоши также эффективен паклитаксел (Таксол®). Однако паклитаксел
более токсичен для костного мозга и почти всегда вызывает полную алопецию (выпадение волос), часто уже после первого введения (необходимо предупреждать об этом пациентов!). Паклитаксел следует назначать только в случаях, когда наблюдается прогрессирование очагов СК на фоне лечения Келиксом® или в случаях, когда нет возможности назначить Келикс® или Даунозом®.

В нескольких неконтролируемых исследованиях была установлена также эффективность доцетаксела (Таксотера®).

Необходимо отметить, что таксаны могут вступать в значимые лекарственные взаимодействия с антиретровирусными препаратами.

Кроме таксанов, для лечения рефрактерной к доксорубицину СК могут применяться этопозид внутрь, иринотекан и химиотерапевтическая схема ABV, которая упоминалась раньше. Результаты ретроспективного исследования, проведенного в Кении, показали, что даже гемцитабин достаточно перспективен для лечения саркомы Капоши.

Иммунотерапия

Приемлемая частота ремиссий достигалась также при лечении интерферонами. Однако при лечении интерферонами частота клинических ответов, по-видимому, все-таки несколько ниже, чем при применении пегилированного липосомального доксорубицина. Механизм действия интерферонов при СК до конца неясен. Помимо иммуномодулирующего действия, интерфероны, возможно, индуцируют апоптоз в клетках СК. Важно отметить, что эффективность зависит от иммунного статуса. У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 > 400 мкл–1 частота ремиссий на фоне интерферонотерапии превышает 45%, в то время как у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 < 200 мкл–1 она составляет всего 7%. Возможно, существуют дополнительные прогностические факторы, определяющие ответ на интерферонотерапию, например, эндогенные уровни интерферонов, которые повышаются на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

В настоящее время стандартизованных схем лечения саркомы Капоши интерферонами не существует. Однако в силу выраженного побочного действия высокие дозы (до 30 млн МЕ/сут) используют редко. Как правило, интерфероны назначают в дозе 3–6 млн МЕ/сут подкожно. С наступлением ремиссии (прекращение роста опухолевых узлов, уплощение узлов, исчезновение пурпурной окраски очагов, изменение цвета на коричневатый) интерфероны начинают вводить 3 раза в неделю. Ожидать ремиссии следует не ранее, чем через 6–8 недель лечения (зачастую она наступает гораздо позже). Пока нет достаточного количества данных по применению пегилированного интерферона для лечения СК у ВИЧ-инфицированных. Однако уже было опубликовано несколько вдохновляющих сообщений об успешном опыте применения пегилированного интерферона у больных СПИДом и у пациентов с классической формой саркомы Капоши.

Местное лечение

Преимуществами являются хорошая переносимость и меньшая стоимость. В зависимости от размера и локализации очагов применяют маскировку средствами декоративной косметики, криохирургию, введение в очаги СК производных алкалоидов барвинка или интерферонов, лучевую терапию мягким рентгеновским излучением, лучевую терапию пучком ускоренных электронов, фракционированную лучевую терапию с использованием кобальта60, имиквимод.

Для лечения лимфедемы при СК очень важно ношение компрессионного белья (эластичных чулков).

Саркома Капоши крайне чувствительна к облучению. Кожные элементы в виде пятен и бляшек хорошо поддаются лучевой терапии мягким рентгеновским излучением в суточной дозе 4–5 Гр (3 раза в неделю, до достижения суммарной дозы, равной 20–30 Гр). При круп-
ных очагах СК, сопровождающихся отеком, рекомендуется проводить лучевуютерапию пучком ускоренных электронов (2 Гр/сут, 5 раз в неделю, до достижения суммарной дозы, равной 40 Гр).

Поскольку СК представляет собой многоочаговое системное заболевание, хирургические вмешательства ограничены диагностической эксцизионной биопсией и паллиативным удалением мелких образований для устранения косметических дефектов. Поскольку поражение зачастую распространяется глубоко в окружающие ткани, что внешне бывает незаметно, местная травма часто провоцирует появление новых очагов (феномен Кебнера), и после иссечения одного очага следует ожидать появления новых — в том же месте или поблизости. Предотвратить подобные рецидивы помогает лучевая терапия: чтобы охватить опухолевые клетки, распространяющиеся
по сосудистому руслу, зона облучения должна выходить за края опухоли на 0,5–1,0 см.

Новые подходы к лечению

С учетом патогенеза СК для ее лечения были предложены новые препараты, в том числе противовирусные средства (виростатики), цитокины и ингибиторы ангиогенеза. Их краткие описания приведены ниже.

• Валганцикловир считается перспективным препаратом, поскольку он существенно подавляет репликацию ВГЧ-8. Это было недавно установлено в рандомизированном исследовании[4]. Валганцикловир лучше переносится, чем фоскарнет, возможность применения которого рассматривалась в 1990-х гг. Однако на сегодняшний день нет опубликованных данных по клинической эффективности валганцикловира при лечении СК у больных СПИДом. Поскольку роль ВГЧ-8 в патогенезе саркомы Капоши ограничивается только ранней стадией этого заболевания, весьма сомнительно, что он будет способствовать регрессии уже появившихся очагов. У пациентов с классической формой саркомы Капоши препарат был неэффективен.

• Интерлейкин-12 — высокая частота клинического ответа в исследованиях II фазы, в которых этот цитокин применялся в комбинации с липосомальным доксорубицином.

• Сиролимус (и эверолимус) — новые иммунодепрессанты, применяющиеся в трансплантологии. Получены хорошие клинические результаты в неконтролируемых исследованиях при применении этих препаратов для лечения СК у ВИЧ-отрицательных пациентов после пересадки почки. Предполагается, что эти препараты подавляют ангиогенез в опухолевых узлах, блокируя продукцию фактора роста эндотелия сосудов.

• Бевацизумаб — в одном из первых исследований применения этого моноклонального антитела к фактору роста эндотелия сосудов была выявлена умеренная эффективность этого препарата в отношении саркомы Капоши. В настоящее время проводится исследование применения бевацизумаба в комбинации с липосомальным доксорубицином.

• Иматиниб (Гливек®) — предполагается, что активация тромбоцитарного фактора роста (platelet-derived growth factor, PDGF) и рецепторов c-kit играет важную роль в процессе роста очагов СК у больных СПИДом.

• Сорафениб (Нексавар®) — пероральный блокатор Raf-киназы, одобренный для лечения поздних стадий рака почки. Отдельные случаи применения при СК.

• Матриксные металлопротеиназы (ММП) играют роль в метастазировании опухолей; их экспрессия клетками саркомы Капоши в значительной степени повышена. Получены весьма обнадеживающие результаты исследования II фазы лекарственной формы галофугинона для местного применения).

• Ретиноиды (третиноин, изотретиноин, ацитреин) могут подавлять пролиферацию опухолевых клеток СК. Было проведено много исследований с разными производными ретиноевой кислоты. Однако их эффективность невысока. Поэтому придется приложить много усилий, чтобы добиться одобрения этих препаратов для лечения СК.

Примечания и сноски

1. ↑ Franceschi S, Lise M, Clifford GM, et al. Changing patterns of cancer incidence in the early- and late-HAART periods: the Swiss HIV Cohort Study. Br J Cancer 2010, 103: 416–422.
2. ↑ Grabar S, Abraham B, Mahamat A, Del Giudice P, Rosenthal E, Costagliola D. Differential impact of combination antiretroviral therapy in 438 3 СПИД preventing Kaposi´s sarcoma with and without visceral involvement. JCO 2006; 24: 3408–3414.
3. ↑ Stebbing J, Wildfire A, Portsmouth S, et al. Paclitaxel for anthracycline-resistant AIDS-related Kaposi´s sarcoma: clinical and angiogenic correlations. Ann Oncol 2003; 14: 1660–1666.
4. ↑ Casper C, Krantz EM, Corey L, et al. Valganciclovir for suppression of human herpesvirus-8 replication: a randomized, double-blind, placebocontrolled, crossover trial. J Infect Dis 2008, 198: 23–30.