Вирусные гепатиты с энтеральным механизмом передачи

Группа
неклассифицированных энтеровирусов.
Из
этой группы наибольшее значение имеет
энтеровирус
72 — вирус
гепатита А
(возбудитель болезни Боткина) — HAV
(hepatitisAvirus).

Вирусные
гепатиты представляют большую разнородную
по этиологии, но схожую по клиническим
проявлениям группу тяжелых (по
последствиям) заболеваний, широко
распространенных в мире. Вирус гепатита
А — энтеровирус 72, В — гепадновирус, С и
G
— тогавирусы рода Flavivirus,
D
— неклассифицированный вирус, Е —
калицивирус. Из них вирусы гепатитов А
и Е характеризуются преимущественно
фекально — оральным механизмом передачи,
В, С и G
— парентеральным (гемоконтактным), D
(дельта)- является дефектным вирусом —
сателлитом вируса гепатита В, передаваемым
парентерально и вертикально (от матери
плоду).

Вирус
гепатита А имеет “голый” капсид с
кубическим типом симметрии — икосаэдр.
Геном образует однонитевая молекула
позитивной РНК. Белковая оболочка
(капсид) содержит 4 структурных белка —
VP1,
VP2,
VP3,
VP4.
HAV
является одним из наиболее устойчивых
во внешней среде вирусов.

Антигенная
структура.

Вирус
имеет один антигенный тип и содержит
главный антиген (НА Аг), развитие иммунного
ответа к которому обеспечивает прочный
пожизненный иммунитет.

Патогенез
поражений.

Вирус
проникает в организм в результате
реализации фекально — орального механизма
заражения, реплицируется в эпителии
слизистой тонкой кишки и регионарных
лимфатических узлах, затем проникает
в кровь (наибольшие титры вируса в крови
— в конце инкубационного и в преджелтушный
период), выделяется с фекалиями. Затем
возбудитель проникает в печень и вызывает
острый диффузный гепатит, связанный с
поражением гепатоцитов (основной мишени
для размножения и цитопатогенного
действия вируса) и ретикуло — эндотелиальных
элементов печени. Это сопровождается
снижением барьерной и дезинтоксикационной
функций печени, нарушениями белкового,
углеводного и пигментного обмена,
возрастанием уровня в сыворотке крови
альдолазы и печеночных (разрушение
гепатоцитов) аминотрансфераз (аланин
— и аспартат — аминотрансфераз), билирубина.

Клинические
особенности.

Наиболее
типична острая желтушная циклическая
форма, однако преобладают легкие
безжелтушные и бессимптомные формы.
Для этой инфекции характерно относительно
легкое течение, практическое отсутствие
вирусоносительства и хронических форм
болезни.

Лабораторная
диагностика

1.
Определение желчных пигментов и
аминотрансфераз в сыворотке крови.

2.
ИФА для выявления антигенов вируса и
IgM-
антител к нему. Антигены HAV
в фекалиях можно выявить только в конце
инкубации до появления клинических
проявлений. Наиболее надежный метод
диагностики — обнаружение ранних антиHAV
— IgM
антител. Они выявляются практически у
всех больных независимо от формы
заболевания и свидетельствуют о наличии
текущей или недавней инфекции.

Специфическая
профилактика.

Используют
инактивированные вакцины против вируса
гепатита А отечественного “Геп — А
инвак”) и зарубежного (“Хаврикс 1400”
фирмы “Смит Кляйн Бичем”) производства.
Трехкратная (при рождении , в 1 и 6 месяцев)
вакцинация формирует защитный иммунитет
у 99% детей.

Вирус
гепатита Е

Гепатит
Е — инфекция, имеющая эпидемиологическое
сходство с гепатитом А, известная ранее
как “гепатит ни -А, ни -В с фекально —
оральным механизмом передачи”.
Возбудитель — вирус гепатита Е (HEV)
относится к семейству калицивирусов,
однако в последние годы это ставится
под сомнение. Он имеет сферическую
форму, диаметр вириона около 30 нм,
суперкапсида не имеет. Геном представлен
однонитевой нефрагменторованной
позитивной РНК. Антигенного родства с
HAV
не имеет, отличается меньшей вирулентностью
для человека. Представители семейства
калицивирусов по ряду признаков близки
пикорнавирусам. Свое название они
получили от лат. calix
— чаша за счет наличия чашеобразных
углублений на поверхности капсида.
Среди представителей семейства —
возбудители гастроэнтеритов животных
(например, вирус Норфолк), вирус гепатита
Е.

Эпидемиология.

Вирус
имеет фекально — оральный механизм
распространения, реализуемый
преимущественно при употреблении
инфицированной воды. Широко распространен
в странах с жарким климатом и плохим
водоснабжением, при употреблении
некачественной воды (из арыков,
оросительных каналов, загрязнении
грунтовыми водами и т.д.) происходит
заражение. Вспышки наблюдают в Юго —
Восточной Азии, Африке, Южной Америке.
Инфекция распространена в Среднеазиатском
регионе бывшего СССР. Особенность —
высокая летальность HEV- инфекции у
беременных во второй половине беременности.

Лабораторная
диагностика.

Разработаны
тест — системы ИФА и иммуноблота для
выявления антител к HEV
классов IgM
и IgG,
пригодные для диагностики в острой
стадии болезни и в период реконвалесценции.

Профилактика
ВГЕ
— неспецифическая. Иммунитет
— прочный, обусловлен вируснейтрализующими
антителами и клетками памяти.

27. Вирусные гепатыти с парентеральным механизмом заражения.

Вирусные
гепатиты представляют большую разнородную
по этиологии, но схожую по клиническим
проявлениям группу тяжелых по последствиям
заболеваний, широко распространенных
в мире. Многие вирусы могут вызывать
среди прочих действий и поражения печени
(например, некоторые серотипы ECHO-
вирусов), однако имеется большая группа
обладающих преимущественно гепатотропным
действием вирусов. Они по эколого —
эпидемиологическим особенностям могут
быть разделены на две группы — с
преимущественно фекально — оральным
механизмом передачи (вирусы гепатитов
А и Е) и с парентеральным (гемоконтактным)
путем передачи (В, С, G,
D).
Вирус гепатита D
(дельта) является дефектным вирусом —
сателлитом вируса гепатита В, передаваемым
парентерально и вертикально (от матери
плоду). Вирус гепатита А — энтеровирус
72, В- гепадновирус, С и G-
флавивирусы, D-
неклассифицированный вирус, Е- калицивирус.

Вирус
гепатита В.

Вирус
гепатита В (HBV)
вызывает сывороточный
гепатит,
относится к семейству гепадновирусов
— оболочечных ДНК — вирусов, вызывающих
гепатиты у различных видов животных
(сурков, уток и др.).

Гепатит
В — серьезная проблема здравоохранения
во всем мире. Этому способствует рост
заболеваемости, частое формирование
неблагоприятных исходов (хронический
гепатит, цирроз печени, гепатокарцинома,
довольно высокая летальность).

Гепадновирусы
поражают преимущественно клетки печени.
Геном HBV
представлен двуцепочечной кольцевой
молекулой ДНК, наружная цепь длиннее
внутренней.

Цикл
репродукции HBV
очень сложен и проходит через промежуточное
звено — РНК ( ДНК
РНК
ДНК), т.е. с механизмом обратной
транскрипции. При транскрипции вирусного
генома в ядре гепатоцита клеточная ДНК
— зависимая РНК — полимераза синтезирует
два типа мРНК — большего размера (прегеном)
и меньшего размера (для синтеза вирусных
белков). Прегеном и вирусная ДНК —
полимераза упаковываются в капсид и
переносятся в цитоплазму. Под действием
вирус — индуцированной обратной
транскриптазы на матрице прегенома
(РНК) синтезируется новая минус — нить
ДНК. Вирионная ДНК — полимераза на минус
— цепи синтезирует плюс -цепь. Если
вирусная двухцепочечная ДНК не вступает
в дальнейшую репликацию, сформировавшийся
нуклеокапсид, проходя через мембрану
клетки, покрывается суперкапсидом и
отпочковывается от клетки.

Строение
и антигенная структура.

Вирусные
частицы размером 42 — 45 нм (частицы
Дейна)
имеют достаточно сложное строение и
включают ДНК, ассоциированную с ней ДНК
— полимеразу и четыре антигена —
поверхностный (HBs
Ag
— “австралийский”), сердцевинный или
коровский (HBc
Ag
или cor
Ag),
антиген инфекционности (HBe
Ag,
выявляемый в крови при активной репликации
HBV)
и наименее изученный HBx
Ag.

Циркулирующие
штаммы HBV
отличаются по антигенной структуре HBs
антигена. В его составе имеется общий
антиген , обусловливающий перекрестный
(между субтипами) иммунитет и четыре
типоспецифических антигенных детерминанты
и соответственно четыре
субтипа HBsAg
( и HBV).

С
учетом сложной антигенной структуры
вируса гепатита В, в диагностике данной
инфекции используют целый ряд маркеров
инфицирования, в т.ч. антигены (HBs
Ag,
HBc
Ag,
HВe
Ag)
и соответствующие им антитела (анти —
HBs,
анти — HBc
и анти — HВe).

Важное
значение для определения прогноза и
тактики лечения больных гепатитом В
имеет выделение двух качественно
различных биологических фаз развития
HBV
— репликативной
и
интегративной.
При репликативной фазе (т.е. массовом
размножении вируса) вирусная ДНК —
полимераза реплицирует ДНК HBV
и все вирусные субкомпоненты и белки
копируются в большом количестве. При
интегративной фазе развития (т.е. когда
вирусные частицы не подвергаются
дальнейшей репликации) геном HBV
встраивается в геном гепатоцита. В
процессе интеграции основную роль
играет фрагмент, несущий ген, кодирующий
HBs
антиген, поэтому при этой фазе идет
преимущественное образование HBs
Ag.
Следовательно, биологические стадии
HBV
отличаются спектром выявления маркеров
инфицирования. Для стадии репликации
характерно выявление ДНК
HBV,
HBeAg
и (или) анти — HBc
— IgM,
возможно — HBs
Ag.
В стадии интеграции преобладает HBs
Ag,
анти — HBe,
анти — HBc
— IgG.

Эпидемиологические
особенности.

Вирус
гепатита В распространяется эволюционно
сложившимися естественными
и
искусственными
путями
распространения. Для эффективного
заражения оказывается достаточным
введение 0,0000007 мл инфицированной крови
(искусственные парентеральные пути
заражения — через медицинские манипуляции)
. Среди естественных путей — вертикальный
( от матери — потомству), половой и
контактный (семейный) — “гемоконтактный”
(Л.М. Шляхтенко и др., 1990,1998). Передача
возбудителя обеспечивается устойчивостью
во внешней среде, вирус передается при
контакте с кровью и другими биологическими
жидкостями организма (слюна, сперма,
содержимое носоглотки, вагины и др.).
Факторами передачи могут быть различные
предметы личной гигиены (зубные щетки,
бритвенные и маникюрные приборы, мочалки,
расчески и др.). В последние годы
увеличилось значение наркозависимого
и полового пути передачи.

Клинико
— патогенетические особенности.

Орган
— мишень для вируса гепатита В — печень.
Поражение гепатоцитов напрямую не
связано с непосредственным действием
вируса (цитопатического эффекта нет),
а с иммунными (аутоагрессивными) реакциями
хозяина, связанными с модификацией
клеточных мембран вирусными белками.
Аутоагрессия реализуется Т — цитотоксическими
лимфоцитами и другими киллерными
клетками, выработкой аутоантител против
тканей печени. Поражения печени могут
быть в виде острой и хронической форм
различной тяжести.

Постинфекционный
иммунитет
длительный, направлен против основного
протективного HBs
антигена, обусловлен вируснейтрализующими
анти — HBs
антителами.

Методы
диагностики.

В
основе лабораторной диагностики — ИФА
и ПЦР.

HBs
антиген
— основной и первый маркер инфицирования
HBV.
Его элиминация и появление анти — HBs
— антител является непременным условием
выздоровления. Анти HBs
— антитела — показатель перенесенной
инфекции.

HBc
антиген
— сердцевинный антиген, белок нуклеокапсида,
выявляемый только в ядрах гепатоцитов,
но отсутствующий в чистом виде в крови.
Большое диагностическое значение имеет
определение в крови анти-
HBc
— IgM.
Эти
антитела при остром гепатите выявляются
раньше, чем антитела к другим вирусным
антигенам. АнтиHBc
-IgM
выявляют у 100% больных острым гепатитом
В, как HBs
— позитивным, так и HBs
— негативным. Анти HBc
— антитела могут быть единственным
маркером вируса гепатита В в фазу “окна”,
когда в крови не удается выявить ни HBs
антиген, ни антител к нему.

Выявление
анти- HBc
-IgM
сочетается с выявлением ДНК вируса и
ДНК — полимеразной активности (т.е.
показателями продолжающейся репликации
вируса) и активностью патологического
процесса в печени. Анти HBc
— IgG
— маркер перенесенного инфицирования
HBV.

HBe
Ag
— антиген инфекционности, циркулирует
только при наличии HBs
антигена. Его наличие в сыворотке крови
коррелирует с выявлением ДНК вируса,
полимеразной активностью и с продукцией
полных вирусных частиц, т.е. с активной
репликацией вируса. Длительность
циркуляции HBe
антигена — важный прогностический
признак. Его выявление через два месяца
с начала заболевания — признак вероятного
развития хронического гепатита. В
большинстве случаев происходит смена
HBe
Ag
на антиHBe
— антитела, что является маркером
завершенной репликации вируса гепатита
В.

Важную
диагностическую информацию представляют
методы
выявления ДНК HBV.
В ряде случаев при отсутствии в крови
HBs
антигена, а также серологических
маркеров вирусной репликации (HBeAg,
антиHBcor
— IgM),
о продолжающейся репродукции вируса в
печени можно судить по результатам
молекулярной гибридизации нуклеиновых
кислот (МГНК) и ПЦР. Используя технику
ПЦР, можно определить и подтип HBs
антигена.

Специфическая
профилактика
в настоящее время осуществляется с
использованием рекомбинантных вакцин
(“Энжерикс В”, “Рекомбивакс В” и др.),
полученных методами генной инженерии
на культурах дрожжей Saccharomyces
cerevisae.
Рекомбининтный клон дрожжей вырабатывает
поверхностный антиген HBV.
Эффективность — 95% , продолжительность
— не менее 5 — 6 лет. Предусмотрена
трехкратная иммунизация — сразу после
рождения, через 1 — 2 месяца, до конца
первого года жизни ребенка. Для экстренной
профилактики контактным может применяться
донорский иммуноглобулин, содержащий
антитела к HBV.

Вирус
гепатита С.

Гепатит
С — инфекция, вызываемая вирусом гепатита
С (HCV).
Раньше эту инфекцию обозначали как
“гепатит ни — А, ни — В, передающийся
парентерально”. Вирус HCV
является РНК — содержащим вирусом
семейства флавивирусов.

Морфология.

HCV
— оболочечный вирус со средним размером
вириона 35 — 50 нм. Геном образует однонитевая
позитивная РНК. Различные гены кодируют
структурные (капсидный, мембранный и
оболочечный) и неструктурные белки.

К
настоящему времени идентифицировано
от 6 до 11 генотипов и более 80 подтипов
HCV
(Львов Д.К., Дерябин П.Г.,1997). Степень
гомологии генотипов — порядка 65%, подтипов
— 77 — 79%. Различия в генотипе определяют
тяжесть заболевания, ответную реакцию
на лечение, взаимодействие вируса с
хозяином.

Клинико
— эпидемиологические особенности.

Эпидемиология
вирусного гепатита С напоминает
эпидемиологию гепатита В. Несмотря на
относительно легкое течение, около
половины случаев приводит к хроническим
гепатитам, в ряде случаев заканчивающихся
циррозом и карциномой печени. Вирус
более редко (по сравнению с HBV)
передается вертикально и половым путем,
преобладает парантеральное заражение
(особо — наркоманы). Показана общность
групп риска инфицирования HBV
и HCV.
Выявлены географически преобладающие
варианты (генотипы) HCV.
В Европейской части России преобладает
“западный” генотип, в Азиатской части
— “восточный” (близкий к китайскому и
японскому).

Лабораторная
диагностика.

В
настоящее время лабораторная диагностика
вирусного гепатита С основана на
определении сывороточных маркеров
инфицирования — антител суммарных (анти
— HCV)
и анти — HCV
IgM,
а также детекции РНК HCV.

Во
все тест — системы, начиная с тест — систем
“второго поколения” включены
аминокислотные последовательности
структурного сердцевинного нуклеокапсидного
белка (HCc
Ag).
Антитела
к HCcAg
являются самими ранними маркерами
инфицирования HCV.
С целью повышения эффективности и
специфичности ИФА применяют подтверждающие
тесты — рекомбинантный иммуноблоттинг
или вестерн — блоттинг, позволяющие
определить антитела к различным
структурным и неструктурным белкам
HCV.
Анти-HCV
— IgM
антитела свидетельствуют
о репликативной активности вируса
гепатита С. Снижение титров IgM
— антител свидетельствует о благоприятном
течении заболевания.

Определение
РНК HCV
методом ПЦР
свидетельствует об виремии, которая
может быть транзиторной (острый гепатит
с последующим выздоровлением),
персистирующей (хронические гепатиты)
и прерывающейся (повторное выявление).

Специфическая
профилактика.
В настоящее время проводится работа по
созданию вакцин.

Вирус
гепатита D
(HDV).

Гепатит
Д — инфекция, вызываемая HDV,
характеризующаяся тяжелым поражением
печени. Эпидемиологически связана с
гепатитом В. Возбудитель — дефектный
РНК — содержащий вирус, выделяемый только
от пациентов, инфицированных HBV.
Дефектность вируса заключается в его
полной зависимости от HBV,
который является для него вирусом —
помощником. Поэтому гепатит D
протекает либо как коинфекция
(одновременное
заражение HBV
и HDV),
либо как суперинфекция
(наслоение HDV
на текущую HBV-
инфекцию, чаще хроническую).

Вирус
гепатита Д представляет собой сферическую
частицу средним диаметром 36 нм. Суперкапсид
состоит из HBs
Ag
и кодируется HBV.
Внутренний HD
Ag
кодируется HDV.
По структуре генома, представленной
кольцевидной РНК, HDV
напоминает вироиды,
является неклассифицированным к
настоящему времени вирусом. Вирус
гепатита Д является вирусом — спутником
(сателлитом) HBV,
его распространение связано с
распространением HBV.

Клинико
— эпидемиологические особенности.

Наибольшее
значение в распространении имеют
искусственные пути распространения
(медицинские манипуляции). Естественные
пути — аналогичны HBV.
Вирус гепатита Д не может вызывать
развитие гепатитов без одновременной
репликации HBV.
Наиболее опасна суперинфекция, вызванная
HBV
и HDV,
у 60 — 70% пациентов с хроническими
гепатитами такого типа наблюдается
цирроз печени. При гепатите Д возможно
острое и хроническое течение инфекции.

Лабораторная
диагностика.

Для
постановки диагноза имеют значение
следующие маркеры инфицирования : дельта
— антиген, антитела к нему класса IgG
(анти — HDV
— IgG)
и IgM
(анти — HDV
—IgM),
РНК HDV.
Дельта — антиген для тест — систем ИФА и
РИА получают из печени инфицированных
шимпанзе или генно — инженерными методами
(экспрессия антигена рекомбинантными
штаммами E.coli).

При
коинфекции в
желтушный период на протяжении двух
недель выявляют HDV
Ag,
РНК вируса, антиHDV-
IgM.
Несколько позднее (через 1 — 2 месяца с
момента появления желтухи) начинают
выявлять антиHDV
IgG.
Одновременно выявляются маркеры активной
репродукции HBV
(HBs
Ag,
HBe
Ag,
антиHBc
— IgM,
ДНК HBV).

При
суперинфекции
в острый период HDV
Ag
может не выявляться или выявляться
кратковременно. Наряду с HDV-
IgM
выявляются HDV-
IgG,
причем в более высоких титрах, чем при
коинфекции. При суперинфекции HDV
происходит снижение уровня HBs
Ag,
падают титры или полностью исчезают
HBcor-
IgM.
Стойкое увеличение HDV
антител является маркером хронического
HDV
гепатита.

С
учетом зависимости вируса гепатита Д
от вируса гепатита В в основе профилактики
гепатита дельта — профилактика гепатита
В. Специфическая профилактика — вакцинация
против гепатита В — основное мероприятие
профилактики гепатита Д.

Вирус
гепатита G.

Гепатит
G
вызывается РНК — содержащим вирусом из
группы флавивирусов. Вирус передается
парентерально, способен вызывать острые
и хронические гепатиты. Описано несколько
генотипов HGV.
У этого вируса обнаружено два структурных
оболочечных белка — Е1 и Е2 и пять
неструктурных белков. Маркеры гепатита
G
распространены среди населения даже
чаще, чем — вируса гепатита С, особенно
при трансплантации почки, у наркоманов,
больных гемофилией, при гемодиализе и
наиболее часто — у носителей вируса
гепатита С.

Как
метод лабораторной диагностики чаще
используют ПЦР — определение РНК вируса
(при остром гепатите G
в первые шесть месяцев можно определить
только вРНК), антитела к оболочечному
белку Е2 выявляют не ранее 5 — 6 месяцев
с момента инфицирования.

Острый
гепатит G
переходит в хронический реже, чем гепатит
С. С хроническими гепатитами G
связана персистенция вируса, возникновение
циррозов печени. Гепатит G
к настоящему времени изучен еще
недостаточно.

Современные
представления о вирусных гепатитах
изменяются быстро, список вирусов
расширяется. К новым гепатотропным
вирусам, действие которых уточняется,
следует отнести TTV
(ДНК- вирусы нового семейства Circinoviridae)
и SEN-
вирусы.

TTV-
вирус- спутник, сопутствующий известным
вирусным парентеральным гепатитам.
Это- вирус — оппортунист, активирующийся
при иммунодефицитах (в т.ч. ВИЧ- инфекции).
SEN-
вирусы- это ДНК -вирусы, близкие к
семейству TTV,
связаны с переливаниями крови,
реплицируются в гепатоцитах, чаще
встречаются у больных с парентеральными
вирусными гепатитами В и С, генетически
высоко изменчивы.