Лимфома селезенки и гепатит с

Противовирусная терапия при HCV позитивных лимфомах впервые в 1996 году была проведена у пациента с мальт-лимфомой, и был получен частичный ответ. В 1999 году первое описание эффективной терапии интерфероном альфа было у больных в исследовании маргинальной зоны селезенки.

Далее 2002-2005 гг. уже было включено больше пациентов с лимфомой маргинальной зоны селезенки. Французские ученые показали, что на фоне терапии интерфероном альфа с добавлением или без рибавирина можно получить полный ответ у большинства пациентов.

В таблице представлены литературные данные, видно, что при применении интерферона с или без добавления рибавирина или пегилированного интерферона можно получить неплохие результаты в виде полного гематологического и вирусологического ответа.

Селезеночная В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны встречается в 2% от всех неходжкинских лимфом — редкая лимфома с преимущественным поражением селезенки. Она часто обнаруживается в ворсинчатом лимфоците.

Селезенчатая лимфома с ворсинчатыми лимфоцитами является лейкемической фазой и вариантом лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки. Наиболее частый гистотип среди оцило ассоциированных лимфом — индолентная лимфома, и требуются годы для полного клинического проявления заболевания. Часто манифестируется от иммунных проявлений.

Здесь представлен алгоритм, предложенный рабочей группой по лечению лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки. Как видно, всем пациентам необходимо изначально исследовать статус HCV. При выявлении суммарных антител к вирусу гепатита С необходимо исследовать репликацию вируса. Если выявляется репликация, то первый этап лечения это применение интерферона и рибавирина.

Если получим положительный ответ, то есть хороший ответ по лимфоме, то необходимо дальнейшее динамическое наблюдение или же продолжение противовирусной терапии. Если эффекта нет, то необходимо перейти на спленэктомию или иммунотерапию, но с осторожностью, чтобы не было реактивации вируса.

Также здесь представлены данные применяемые в США. Здесь обязательно всем пациентам необходимо исследовать на вирус гепатита С, и при выявлении вируса гепатита С необходима консультация гепатолога. Если есть показания для проведения противовирусной терапии, то необходимо лечение начинать с интерферона и рибаверина.

Если же нет показаний для проведения противовирусной терапии, то необходимо учитывать проявление основного заболевания, то есть если лечение не требуется, то дальнейшее динамическое наблюдение. Если имеются цитопения, большая селезенка, и другие симптомы, то необходимо выполнить спленэктомию, или же в первой линии терапии провести иммунотерапию.

Противовирусная терапия заключается в применении интерферона и пегилированного интерферона и рибаверина. Длительность лечения зависит от генотипа вируса гепатита С. Гематологический ответ необходимо оценивать к моменту окончания терапии и каждые три месяца после нее в течение пяти лет.

Хотелось бы остановиться на противоопухолевом воздействии интерферона. Интерферон обладает двумя действиями, это противовирусное действие и противоопухолевое действие. Противоопухолевое действие бывает прямым и не прямым. Прямое действие это:

неопосредованное действие на опухолевые клетки, их рост и дифференцировку,
нейтрализация онковирусов,
стимуляция активности клеток иммунной системы,
усиление способности иммунокомпетентных клеток обнаруживать и уничтожать атипичные клетки в организме.

Соответственно, лечение интерфероном направлено на действие вируса гепатита С. Также интерферон обладает противоопухолевым действием. Известно, что интерферон применяется при различных неходжскинских лимфомах, как в лечении неходжкинских лимфом при миеломной болезни.

Существует много международных протоколов, где интерферон в качестве терапии применяется при лечении:

фолликулярной лимфомы,
в-клеточных лимфом,
лимфом с маргинальной зоной без вирусов гепатита С, и тоже получены не плохие результаты.

Хотелось бы показать собственные данные. В нашем центре наблюдается с 2001 г. по сегодняшний день 106 больных с диагнозом лимфомы из клеток маргинальной зоны селезенки. У десяти больных обнаружены признаки хронических гепатитов, это 9%. В таблице представлены различия по медиане возраста с лимфомой с маргинальной зоной селезенки с и без хронических гепатитов.

Видно, что с хроническими гепатитами медиана возрастает и составляет 49 лет по сравнению с группой, которая без гепатитов, там пациенты старше 60 лет преобладают. Хотелось бы отметить, что в этой группе очень много молодых пациентов до 50 лет.

При эпидемиологическом анализе источниками заражения были переливание компонентов крови и/или оперативное вмешательство. Длительность инфекций у этих пациентов составила более десяти лет. При диагностике у троих пациентов был обнаружен поверхностный HBS антиген, у семи пациентов были выявлены суммарные антитела к вирусу гепатита С.

Ни у одного из пациентов с вирусом антигеном не было репликации вируса ни в крови, ни в костном мозге. Далее им делали спленэктомию, и биоптатов в селезенке тоже не было обнаружено репликации вирусов. У пациентов с вирусом гепатита С, то есть с положительными антителами к вирусу гепатита С, у троих пациентов была выявлена репликация вируса как в крови, так и в пунктате костного мозга.

У троих больных, у которых были обнаружены вирусные антитела к вирусу гепатита В, это трое мужчин молодого возраста, начало заболевания было с гепатомегалией, с В симптомом, у всех была тромбоцитопения, небольшой лейкоцитоз с гепатозом, отсутствовал аппарат протеин. В пунктате костного мозга и в селезенке не было обнаружено репликации вируса гепатита В. Здесь представлены лимфоциты широкоплазменные — это типичные лимфоциты, которые бывают при лимфоме маргинальной зоны селезенки.

У всех пациентов высокий К67, который не бывает при индолентных лимфомах маргенальной зоны селезенки. Соответственно, эта группа несколько отличается от неинфицированных пациентов. И у всех пациентов при цитогенетическом исследовании были выявлены комплексные нарушения кариотипов, в том числе транслакации 14-15, при которой происходит реаранжировка генная ВС3.

Источник

Поражение тканей и клеток лимфатической системы в медицине называется лимфомой. Заболевание носит злокачественный характер и относится к разряду вялотекущих. Лимфома с поражением селезенки считается редким явлением, по причине того, что этот лимфоидный орган, часто способен защитить себя от развития заболевания самостоятельно.

Классификация

Лимфома селезенки разделяется в соответствии с международной классификацией болезней десятого пересмотра (МКБ 10), при этом учитываются особенности развития болезни и симптоматика.

Основные виды:

Заболевание Ходжкина или лимфогранулематоз. При лимфоме Ходжкина патология характеризуется довольно хорошим прогнозом на выздоровление. Главное отличие в данной классификации – это гигантские клетки Рид — Березовского — Штернберга;
Неходжкинская лимфома(часто именуется, как лимфосаркома селезенки). Данный вид включает в себя ряд различных лимфоидных патологий, которые отличаются структурой злокачественных клеток; характеризуется быстрым распространением патологии по организму человека;
Лимфома мантийной зоны селезенки. Это вид неходжкинских лимфом, но требует отдельного внимания, так как сопровождается быстрым ростом и развитием хромосомных мутаций;
Плазмоцитома– самый редкий вид поражения, диагностируется в единичных случаях, характеризуется лимфоцитозом и сбоем в выработке белка.

Селезёнка редко выступает в качестве первичного органа поражения, чаще всего очаг болезни расположен в иной области организма. Вне зависимости от вида, процесс начала развития патологии сопровождается воспалением лимфоузлов, расположенных ближе всего к пораженному органу.

Клиническое стадирование

В медицине принято выделять несколько стадий лимфомы с поражением селезенки, которые зависят от степени развития патологии в организме:

Первая стадия сопровождается болевым синдромом лимфатического узла при пальпации (характерно для поверхностного узла). Локализация в данном случае ограничена единичным увеличенным лимфоузлом.
На второй стадии раковыми клетками поражаются несколько региональных лимфоузлов, болезнь может затрагивать узлы другой области организма, а также наблюдается частичное поражение близлежащих органов
Третья стадия болезни характеризуется увеличением селезенки в размерах, поражением большей части других органов области, под удар попадают лимфатические узлы диафрагмы.
При достижении 4 стадии патологии увеличенный орган можно почувствовать при пальпации, а раковое метастазирование достигает удаленных зон по всему организму.

Причины развития заболевания

Для понимания причин развития злокачественного заболевания селезенки, важно знать строение данного органа и его функции.

Селезенка – один из важнейших органов, который обладает иммунной, кроветворной и фильтрационной функцией. На 20% состоит из лимфоцитов, оставшиеся 80% представляют собой скопление кровеносных сосудов.

Самым уязвимым местом считается маргинальная зона – место, где соединяются лимфоидная и кровеносная части. Именно в этой зоне скапливается большая часть вредных микроорганизмов, с которыми данный защитный орган должен справляться самостоятельно.

В некоторых случаях поражению подлежит зона мантии, причины этого до сих пор не изучены полностью.

Принято выделять ряд инфекций и факторов, которые могут привести к развитию онкологических заболеваний:

ВИЧ;
вирус Эпштейна-Барр;
генетическая предрасположенность;
гепатит.

Специалисты за долгую историю изучения данной патологии не смогли прийти к единому мнению о причинах ее возникновения. В большинстве случаев – это влияние различных внешних факторов на ослабленный иммунитет.

Лимфома маргинальной зоны селезенки считается нечастым диагнозом, но при этом одним из самых сложных, со специфической симптоматикой. Не так давно было принято решение выделить ее, как отдельное заболевание из классификации неходжкинских патологий. Еще больше информации о лимфоме в статье: Лимфома как онкологическая патология лимфатической системы.

Симптомы заболевания

Большую сложность в своевременном диагностировании заболевания играет отсутствие явных симптомов. На ранних стадиях практически отсутствуют признаки. В редких случаях болезнь обнаруживается, если поступают жалобы на:

слабость;
утомляемость;
потливость.

Чаще всего лимфому селезенки выявляют на более поздних стадиях, когда тревожные симптомы начинают доставлять дискомфорт. При появлении тяжести в левом подреберье, снижении аппетита и необоснованных скачков температуры незамедлительно нужно обратиться к врачу. Такие симптомы могут говорить и об иных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

О явной злокачественности патологии говорит наличие ряда симптомов в течение длительного времени (В-симптомы):

ощущение тяжести в районе селезенки;
постоянное чувство слабости;
нестабильная температура тела;
бессонница;
беспричинная раздражительность;
увеличение лимфоузлов;
сбой в работе ЖКТ;
быстрое насыщение минимальным количеством пищи и, как следствие, потеря веса;
спленомегалия (характерный симптом поздних стадий болезни).

Последние два симптома особенно характерны при развитии лимфомы с поражением маргинальной зоны. Эта форма сопровождается злокачественным воздействием на кровь и структуру костного мозга.

Явные проблемы с желудочно-кишечным трактом, вплоть до развития язвы желудка, может быть свидетельством лимфомы мантийной зоны селезенки.

Диагностика лимфомы селезенки

Диагностика сильно осложняется низкой злокачественностью болезни на ранних стадиях. Чаще всего обнаруживается при проведении обследований, направленных на поиск иного заболевания. Современная медицина все чаще советует проходить профилактические осмотры, которые позволяют на ранних стадиях обнаружить опасные патологии.

Для определения наличия или отсутствия лимфомы назначают следующие процедуры:

Забор крови и проведение биохимического и общего анализа.
Биопсия селезеночных тканей;
Биопсия тканей лимфатических узлов;
Компьютерная томография (КТ) брюшной полости, малого таза;
Магнитно-резонансная томография (МРТ);
Ультразвуковое исследование (УЗИ).

Очень важным является проведение КТ, которое позволяет выявить минимальные изменения в размерах лимфатических узлов и пресечь дальнейшее развитие патологии на ранних стадиях.

Лечение и прогноз

После проведения ряда инструментальных и лабораторных обследований, выявив гистологический характер болезни, врач сможет назначить необходимой лечение.

Встречаются случаи индолентной болезни, когда лечить лимфому селезенки радикальными методами не нужно, пациент регулярно наблюдается у гематолога (или онколога) и сдает анализы, для определения характера развития патологии.

Терапевтическое или радикальное лечение назначается в случаях обнаружения ряда особенностей заболевания:

Аутоиммунные изменения;
Снижение эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови;
Усиление болевых ощущений;
Рост интенсивности В-симптомов;
Стабильное увеличение региональных лимфоузлов.

В современной медицинской практике проводят лекарственную терапию с помощью препарата Ритуксимаб. Важно, что, как и любое другое медикаментозное средство, прописывает его исключительно врач, чаще всего лечение проводится курсами с определенной дозировкой. В отдельных случаях назначается комплекс различных препаратов для проведения химиотерапии.

Если лекарственные методы не помогают справиться с прогрессирующим заболеванием, то прибегают к радикальным способам решения проблемы. Спленэктомия – медицинское обозначение хирургического удаления селезенки. Несомненно, такое решение принимается в самых запущенных случаях, однако, как показывает практика, позволяет предотвратить распространение болезни по организму. Чаще всего назначается при тяжелых формах патологии.

Прогнозировать развитие злокачественной патологии довольно сложно, многое зависит от стадии, на которой обнаружено заболевание. Если не поражены кровеносная система, костный мозг, то почти в 95% прогноз благоприятный.

Нельзя медлить с проведением обследования, чтобы не допустить перехода в крупноклеточную форму лимфомы с поражением жизненно важных систем.

Источник

Аннотация

Ассоциативная связь неходжкинских лимфом и вирусного гепатита С хорошо известна и многократно описана. В свою очередь, этиотропная терапия способствует вирусологическому и гематологическому ответу большинства неходжкинских лимфом, связанных с ВГС.

В последние годы противовирусные препараты прямого действия сделали возможным проведение лечения для большинства пациентов с ВГС. Недавно были высказаны некоторые опасения в отношении частоты и характера рецидивов ГЦК среди пациентов получавших данную группу препаратов.

Мы представляем описание клинического случая диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы (ДККЛ) в стадии ремиссии после соответствующего лечения, на фоне вирусного гепатита С с исходом в цирроз печени, который был вылечен с помощью новых противовирусных препаратов прямого действия. Однако, вскоре после достижения УВО, произошел рецидив лимфомы, приведший к летальному исходу.

Введение

Связь между вирусом гепатита С (ВГС) и неходжкинской лимфомой (НХЛ) является распространенной, особенно отметим лимфому маргинальной зоны, диффузную крупноклеточную лимфому (ДККЛ) и в меньшей степени фолликулярную лимфому. Лимфомагенез ВГС представляет собой многофакторную модель злокачественной трансформации, включающую несколько механизмов, включая хроническую антигенную стимуляцию, взаимодействие с инфицированным микроокружением и воспалительными цитокинами, а также прямую трансформацию вирусными белками.

Среди ВГС-ассоциированных агрессивных НХЛ, ДККЛ является наиболее часто встречаемой во врачебной практике. Золотым стандартом и первой линией терапии является иммунохимиотерапия R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон). С целью устранения одного из триггеров развития лимфомы и потенциального снижения риска рецидива, следует уделить внимание противовирусной терапии как в комбинации, так и после завершения иммунохимиотерапии.

Недавно проведенное большое когортное исследование показало, что устойчивый вирусологический ответ (УВО) после противовирусного лечения снижает риск рецидива B-клеточной НХЛ по сравнению с группой пациентов не принимавших лечение, направленное против ВГС.

История болезни

Мы представляем клинический случай — 57-летнего мужчину направленного на лечение хронического гепатита С (ВГС), с В-клеточной НХЛ в анамнезе. У данного пациента была диагностирована ДККЛ (стадия IIA, по классификации Ann Arbor) после биопсии надключичного лимфатического узла, которая показала инфильтрацию злокачественными клетками CD20, CD10, Bcl-6 (40%), MUM1 (30%), положительной экспрессией Bcl-2 и отрицательной D1, CD5, CD23, CD3. Ki-67 был положительным на 50%. Пациенту провели 6 циклов R-CHOP и достигли полного ответа, подтвержденного КТ всего тела и результатами биопсии костного мозга.

Через восемнадцать месяцев после завершения химиотерапии пациент был направлен в гепатологическое отделение для лечения гепатита С. Клиническое исследование показало незначительное повышение уровня аминотрансфераз (АСТ 46, АЛТ 66), вирусная нагрузка была высокой (ВГС-РНК 1.600.000 МЕ/мл) и выявлен 3a генотип, эластичность печени (оцененная с помощью Fibroscan®) показывала значение 17,6 кПа, что соответствовало циррозу (Child A/5, MELD 8).

Проведенная эндоскопия показала небольшое варикозное расширение вен пищевода, тогда как визуализация печени (КТ брюшной полости) отсутствие любых видов очагового поражения или асцита (рис. 1).

рис. 1. КТ (портальная венозная фаза): непосредственно перед противовирусным лечением, без патологических изменений.

На тот момент пациенту проводили лечение в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по исследованию печени (EASL) c применением противовирусных препаратов прямого действия (ПППД): софосбувир 400 мг и велпатасвир 100 мг в сочетании с рибавирином длительностью 12 недель. Лечение проходило без каких-либо осложнений. Спустя три месяца после окончания лечения было зафиксировано достижение УВО.

Спустя два месяца после достижения УВО, и, несмотря на то, что неоднократно документировалась полная ремиссия ДККЛ (ПЭТ КТ, гематологические показатели), в течение двух последующих лет наблюдения, пациент поступил в стационар с отчетливой болью в правом верхнем квадранте и ухудшением функций печени.

Визуально отмечалась желтизна кожных покровов и склер. КТ показала генерализованную лимфаденопатию, аномальное утолщение конечной подвздошной кишки, гепатоспленомегалию с выраженным асцитом (рис. 2).

Рис. 2. CECT-сканирование. Неоднородная картина печени (ромб), увеличенные парааортальные лимфатические узлы (овалы), камни желчного пузыря (наконечник стрелки), скопление жидкости (звездочки).

Пункционная биопсия печени показала (рис. 3) обширную инфильтрацию ДККЛ в паренхиму печени (этап IV Энн Арбор при рецидиве, IPS: высокий, R-IPS: низкий). На момент исследования профиль ДККЛ был таким же, как и при первичном обращении (CD20+, PAX-5+, CD3-, CD30-). Летальный исход пациента был обусловлен развитием печеночной недостаточности незадолго до получения химиотерапии.

Рис. 3. Биопсия печени с обширной инфильтрацией агрессивной крупной В-клеточной лимфомой.
A и B — окраска гематоксилином и эозином, C — CD20-позитивная цитоплазматическая экспрессия, D— PAX-5, ядерная позитивная экспрессия.

Обсуждение

В-клеточная НХЛ тесно связана с ВГС который является триггером хронической антигенной стимуляции. Проводимое этиотропное лечение может привести к вирусологическому и гематологическому ответу у двух третей пациентов с НХЛ, связанных с ВГС.

В мета-анализе 20 исследований, частота ответа при противовирусном лечении составила 73%, при этом, была выявлена сильная корреляция между достижением УВО и лимфомной реакцией. Сообщается, что использование в лечении ПППД снижает частоту возникновения злокачественных В-клеток в периферической крови пациентов, страдающих лимфопролиферативными нарушениями связанными с ВГС, однако моноклональные популяции могут сохраняться после эрадикации вируса.

На данный момент в современной литературе много споров о возможности возникновения рецидива гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) после применения ПППД в группе пациентов с ВГС и ГЦК. Ряд клинических случаев показал неожиданно высокую частоту и агрессивную картину рецидива ГЦК в данной группе. Тем не менее, недавний систематический обзор и мета-анализ не обнаружили никаких доказательств того, что возникновение или рецидив ГЦК различаются между противовирусным лечением на основе интерферона (ИНФ) или ПППД.

Существует очень мало данных о рецидивах НХЛ после успешной противовирусной терапии ВГС среди пациентов с НХЛ. Недавнее исследование сообщило о возникновении НХЛ после достижения УВО у двух пациентов, получавших софосбувир и ледипасвир без гематологических заболеваний в анамнезе.

В аналогичной работе сообщалось о развитии высокоагрессивной лимфомы мантийной зоны спустя месяц после завершения лечения софосбувиром и рибавирином. В другой серии сообщалось о пяти случаях B-клеточных НХЛ после лечения ПППД, причем все пациенты, кроме одного, достигали не только УВО, но и полной ремиссии НХЛ.

Совсем недавно описание аналогичного случая опубликовали в Японии, в котором пациент проходивший лечение от ДККЛ, имел рецидив с летальным исходом спустя 7 лет после лечения лимфомы: пациент получал софосбувир и ледипасвир, при этом, сразу после достижения УВО, был зафиксирован рецидив агрессивной формы лимфомы.

Механизм возникновения рецидива ГЦК среди пациентов проходившим лечение ПППД пока неясен. Было выдвинуто предположение, что подобные схемы лечения восстанавливают количество и функции ряда иммунных клеток, таких как вирус-специфические CD8+, Т- и NK-клетки.

Кроме того, отсутствие постоянной стимуляции со стороны интерферона после элиминации вируса также может оказывать значительное влияние на внутрипеченочные иммунные реакции. Возможно, именно эти изменения внутрипеченочного иммунологического баланса были связаны с возникновением агрессивного рецидива ГЦК.

На данный момент, ввиду малого числа описанных случаев, нет соответствующих данных для группы пациентов с рецидивом лимфомы.

Восстановление опосредованного Т-клетками и В-клетками иммунного статуса благодаря эрадикации ВГС может привести к нарушению регуляции иммунного ответа, являясь фактором способствующим дополнительной клональной эволюции НХЛ.

Более того, есть подозрение, что ПППД может иметь более низкую антилимфомную активность, чем ИНФ, так как процент пациентов с прогрессом заболевания или гематологическим рецидивом, несмотря на достижение УВО гораздо выше, чем в случае применения ИНФ, который действует как иммунологический модулятор. Другим объяснением возможного снижения эффективности ПППД при ВГС-ассоциированных лимфомах является отсутствие у данной группы препаратов антипролиферативной активности.

В случаях ВГС-положительной
ДККЛ была описана решающая роль дисрегуляции сети микроРНК, с последующим
подавлением микроРНК-26b (miR-26b) которая напрямую участвует в ослаблении
совокупности процессов подавления опухоли. Недавнее исследование показало
обратную корреляцию вирусной нагрузки ВГС с экспрессией miR-26b в
мононуклеарных клетках периферической крови среди пациентов с ВГС-НХЛ, что было
предложено в качестве потенциального биомаркера для прогнозирования реакции
лимфомы в данной группы пациентов.

Описанный нами клинический случай ДККЛ и последующим успешным лечением ВГС, вскоре за которым после достижения УВО произошел агрессивный рецидив со смертельным исходом, является редкостью. Это подчеркивает необходимость тщательного наблюдения за пациентами с НХЛ после лечения ВГС используя ПППД, в особенности, после достижения УВО.

Источники:

«Aggressive recurrence of Non Hodgkin’s Lymphoma after successful clearance of hepatitis C virus with direct acting antivirals»
Annals of Hepatology | 3 October 2019 | doi: https://doi.org/10.1016/j.aohep.2019.08.012

Коллектив авторов:

Dimitrios N. Samonakis, Maria Psyllaki et all.

Оцените статью:

| Всего голосов: 1 Средняя оценка: 5

Источник