Тельца маллори при вирусном гепатите
Тельца Каунсилмена, возникающие при коагуляционном некрозе печеночных клеток, — характерный признак вирусного гепатита. Эти тельца имеют вид четко отграниченных округлых образований с гомогенной эозинофильной цитоплазмой, в которой отсутствует ядро или видны его остатки. Локализуются тельца в печеночных балках или просвете синусоидов, где они могут быть фагоцитированы звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами. При электронно-микроскопическом исследовании тельца Каунсилмена частично окружены мембраной, в них видны тесно расположенные сморщенные органеллы клеток («мумифицированные» гепатоциты), остатки ядерного хроматина. Тельца Каунсилмена обнаруживают в печени не только при вирусном гепатите, но и при инфекционном мононуклеозе, желтой лихорадке, гепатите, вызванном простым и злокачественным герпесом.
Характерные ультраструктурные изменения гепатоцитов и звездчатых ретикулоэндотелиоцитов являются косвенным морфологическим подтверждением репликации вируса в клетках и персистенции его в ткани печени.
Изменения гепатоцитов представлены атипичной ультраструктурой: ядра имеют многочисленные поры, наружная их оболочка содержит большое число свободных рибосом, в цитоплазме уменьшено количество цистерн зернистой эндоплазматической сети и увеличено количество свободных рибосом и полисом, характерное околомитохондриальное расположение канальцев зернистой цитоплазматической сети нарушено. Полярность у таких гепатоцитов нарушена, на плазмолемме, обращенной в сторону синусоида, обнаруживаются лишь единичные ворсинки. Ультраструктурная атипия выявляется даже в тех гепатоцитах, которые при светооптическом исследовании выглядят сохраненными.
Изменения звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (клетки Купфера) свидетельствуют об их высокой синтетической активности: крупные ядра имеют изрезанные контуры, в цитозоле — большое количество рибосом и полисом, цистерны зернистой цитоплазматической сети образуют гладкостенные вакуоли, заполненные рыхлым содержимым умеренной плотности.
Киллерный эффект Т-лимфоцитов в отношении гепатоцитов, обнаруживаемый электронно-микроскопически — достаточно характерный для заболеваний вирусной этиологии феномен.
Описаны три морфологические разновидности этого феномена:
периполез (peri — снаружи, poleomai — бродить, блуждать) — соприкосновение лимфоцита с гепатоцитом, что может сопровождаться лизисом мембраны гепатоцита;
инвагинация — погружение участка плазмолеммы в цитоплазму гепатоцита с наличием лимфоцита в инвагинате;
эмпериполез (ет — находиться внутри, peri — вокруг, снаружи, poleomai — бродить, блуждать) — пенетрация лимфоцитом плазмолеммы и внедрение в цитоплазму гепатоцита с последующим его лизисом.
Следствием этих изменений становятся очаги лизиса гепатоцитов в агрегатах лимфоцитов. При этом лимфоциты имеют характерный вид (активные лимфоциты): крупные неровные ядра с большим ядрышком, большое число элементов зернистой цитоплазматической сети, много рибосом и полисом, плазмолемма образует многочисленные выросты.
К постоянно встречающимся морфологическим маркерам вирусной природы заболеваний печени следует отнести:
белковую дистрофию (гидропическую и баллонную);
очаги колликвационного некроза, которые в зависимости от локализации и степени могут быть ступенчатыми, мостовидными и мультилобулярными;
воспалительный инфильтрат из лимфоцитов и макрофагов (с примесью плазматических клеток и полиморфноклеточных лейкоцитов);
перестройку структуры печени с образованием ложных долек преимущественно мультилобулярного типа, разделенных широкими полями соединительной ткани.
У большого количества больных ХАГ вирусной В-этиологии в анамнезе имеет место острый сывороточный гепатит В с давностью 3-5 лет. Однако существует большое количество безжелтушных форм острого гепатита, которые протекают как острая вирусная инфекция с лихорадкой, катаральными явлениями, артралгиями. Такие формы остаются нераспознанными. Острый вирусный гепатит С часто протекает бессимптомно и в безжелтушной форме, поэтому диагностируется в большинстве случаев при хронизации процесса.
ХАГ характеризуется повторными появлениями желтухи, слабостью, утомляемостью, сонливостью, потерей в массе тела до 5-10 кг, увеличением размеров печени, болями в области печени (ноющими, либо интенсивными). Некоторые больные жалуются на извращение вкуса, анорексию, быстрое насыщение малым количеством пищи.
Диспепсический синдром выражается в тошноте, особенно после приема пищи и лекарств. «Малая» печеночная недостаточность проявляется желтухой, сонливостью, кровоточивостью, иногда в тяжелых случаях асцитом.
Синдром холестаза проявляется кожным зудом, повышенным содержанием билирубина, холестерина, активности щелочной фосфатазы и гаммаглютамилтранспептидазы в сыворотке крови.
Могут иметь место артралгии и миалгии, повышение температуры, дисменорея, снижение либидо, гинекомастия, кожные телеангиоэктазии, красные ладони — ладонный рубероид (пальмарная эритема). У большинства больных отмечается гепатомегалия, печень плотная, иногда бугристая, край острый, пальпация болезненная. В стадии ремиссии гепатомегалия уменьшается. Часто определяется умеренно выраженная спленомегалия. С персистированием вируса С особенно часто связано появление многих внепеченочных системных проявлений: узелкового периартериита, артритов, миокардитов, васкулитов, гломерулонефритов, заболеваний системы крови.
Для диагностики всех форм хронических гепатитов учитываются важнейшие биохимические показатели, которые наиболее часто используются для оценки состояния печени. Условно печеночные ферменты можно разделить на четыре группы.
Первую группу составляют экскреторные ферменты: щелочная фосфатаза (ЩФ), лецитинаминопептидаза (ЛАП), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ). Исследование активности этих ферментов позволяет судить о повреждении паренхимы печени и наличии холестаза. Морфологические изменения в желчных канальцах сопровождаются повышением уровня ЩФ, ЛАП, ГГТ, что может свидетельствовать о наличии инфильтративных поражений. При токсических повреждениях, вызванных алкоголем, медикаментами, радиацией, химикатами, повышается уровень ГГТ, что указывает на стимуляцию активности ферментов микросом.
Вторую группу составляют секреторные ферменты: сывороточная холинэстераза (ХЭ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), в частности ЛДГ-4 и 5.
Третью группу составляют индикаторные ферменты, которые разделяют на:
цитоплазматические (аланинаминотрансфераза (АлАТ));
митохондриальные (ЛДГ-4,5; аспартатаминотрансфераза (АсАТ).
Частота встречаемости основных клинических синдромов ХГ
Синдромы и симптомы | Встречаемость, % |
1.Астеновегетативный | 80-100 |
2. Диспепсический | 80-90 |
3. Гепатомегалия | 90-100 |
4. Желтушный | 30-50 |
5. Болевой | 70-80 |
6. Кожный зуд | 15-20 |
7. Артралгии, миалгии | 5-12 |
8. Лихорадочный | 15-30 |
9. Повышенная кровоточивость | 30-50 |
10. Синдром малых печеночных признаков | 10-15 |
Четвертую группу составляют ферменты орнитинового цикла: аргиназа и орнитиндекарбоксилаза, снижение уровня активности которых отражает угнетение обезвреживающей функции печени. Уменьшение в крови активности орнитиндекарбоксилазы в определенной степени указывает на снижение синтетической функции гепатоцита, так как фермент инициирует выработку чрезвычайно важных биологически активных веществ полиаминов, в частности спермина, одной из функций которых является способность интенсифицировать белково-синтетические процессы в печеночной клетке.
Некоторые ферменты вошли одновременно в несколько групп.
Об активности воспалительного процесса в мезенхиме печени судят по уровням гамма-глобулина, иммуноглобулинов A, G и М. Белковые осадочные пробы (сулемовая, тимоловая) также имеют определенную информативность.
Обострение хронического активного вирусного гепатита сопровождается гипергаммаглобулинемией, гипоальбуминемией, повышением тимоловой пробы, выраженным повышением активности аланин и в меньшей мере — аспартатаминотрансферазы сыворотки крови, гипербилирубинемией, иногда гиперпротеинемией. У части больных имеет место снижение активности ферментов орнитинового цикла — аргиназы и орнитиндекарбоксилазы, отражающих дезинтоксикационную функцию гепатоцитов. В стадии ремиссии у большинства пациентов вышеперечисленные биохимические показатели нормализуются.
У 25% больных бывает бессимптомное течение хронического активного гепатита с жалобами на непереносимость острой, соленой, жареной, жирной пищи, алкогольных напитков, вздутие живота, тошноту, неустойчивый стул. При обследовании обнаруживаются гепатомегалия, нерезко повышенный уровень билирубина, значительное повышение трансаминазной активности крови.
Гистологически имеет место картина, характерная для хронического активного гепатита вирусной этиологии умеренной степени активности. Цирроз печени формируется латентно и развивается реже.
Как уже указывалось, большое диагностическое значение имеют серологические показатели выявления маркеров гепатита В, С и D (дельта) в крови. Ввиду наибольшей частоты распространения и изученности серологической диагностики вирусного гепатита В можно кратко суммировать, что важное диагностическое значение имеет определение серологических маркеров вируса гепатита В (HBsAg, HBeAg, и антител к антигенам HBs, HBe, НВс).
Поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg) представляет собой компонент поверхностной оболочки вируса гепатита В (частиц Дейна), появляется в плазме крови больных острым вирусным гепатитом в продромальном периоде заболевания, сохраняется 1-4 мес. и исчезает при выздоровлении. Нахождение HBsAg в сыворотке крови свидетельствует о персистенции вируса гепатита В (HBV).
Источник: www.eurolab.ua
Источник
2
БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Среди заболеваний печени выделяют:
гепатозы;
гепатиты;
циррозы;
опухоли;
и другие болезни.
ГЕПАТОЗЫ – это болезни печени, характеризующиеся дистрофией и некрозом гепатоцитов.
ГЕПАТИТЫ – заболевания печени, в основе которого лежит воспаление, проявляющееся как в дистрофии и некрозе гепатоцитов, так и в клеточной инфильтрации стромы.
ЦИРРОЗЫ – при циррозах наблюдается фиброз печеночной ткани, деформация ткани, перестройка органа и печеночная недостаточность.
ОПУХОЛИ – болезни печени с развитием в ткани печени опухолевого процесса первичного или вторичного происхождения (метастазы в печени).
ГЕПАТОЗЫ
Среди гепатозов выделяют по течению острые и хронические гепатозы.
ОСТРЫЙ ГЕПАТОЗ (ОСТРАЯ ТОКСИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ ПЕЧЕНИ)
Определение – токсическая дистрофия печени характеризуется прогрессирующим массивным некрозом печени.
Этиология – различные отравления продуктами, грибами, токсинами. Тяжелые инфекции, токсикоз беременных.
Морфогенез. Выделяют две стадии процесса:
первая стадия – стадия желтой дистрофии,
вторая стадия- стадия красной дистрофии.
Стадия желтой дистрофии продолжается первые три недели болезни. В начале печень несколько увеличена, уплотнена, желтая. На четвертые сутки орган быстро уменьшается и размерах и у больных появляется желтуха, тяжелая интоксикация. Печень дряблая, уменьшена, серого цвета. Микро — в эту стадию обнаруживают жировую дистрофию гепатоцитов, которая затем сменяется некрозом ткани с образованием жиро-белкового детрита.
Стадия красной дистрофии развивается с третей недели заболевания. Орган продолжает уменьшаться и становится красным. Это происходит за счет фагоцитоза детрита и полнокровия стромы печени.
Исход – больные чаще всего умирают от острой печеночной недостаточности.
ЖИРОВОЙ ГЕПАТОЗ (ЖИРОВАЯ ДИСТРОФИЯ ПЕЧЕНИ)
Определение — хроническое заболевание печени, связанное с накоплением жира в гепатоцитах.
Этиология – интоксикация лекарствами, алкоголем, неправильное питание, гипоксия.
Основное значение в развитии жирового гепатоза придается алкоголю.
Пат.морфология. Макро – орган увеличен, дряблый, серовато-желтого цвета. Ожирение гепатоцитов может быть мелкокапельным и крупнокапельным. В последнем случае гепатоциты похожи на жировые клетки.
Морфогенез. Различают три стадии болезни:
простое ожирение;
ожирение в сочетании с клеточными реакциями;
ожирение с перестройкой печеночной ткани.
Третья стадия необратима и ведет к развитию цирроза печени.
ГЕПАТИТЫ
Этиология – чаще всего гепатит связан с вирусной, алкогольной и медикаментозной
этиологией.
Вирусный гепатит (болезнь Боткина) – вызывается вирусами А, В,С,D,E
Признаки гепатит А гепатит В
Путь инфицирования фекально-оральный парэнтеральный (через уколы и др.)
Сезонность осенний нет
Возраст молодые дети и старики
Течение
инкубационный период 12-45 дн. 45-200 дн.
хронизация нет в 10%
переход в цирроз нет м.б.
вирусоносительство при болезни во время и после болезни
эпидемиология эпидемический гепатит отдельные случаи
Клинико-морфологические формы вирусного гепатита:
безжелтушная,
циклическая желтушная,
молниеносная,
холестатическая,
хроническая.
Острая циклическая желтушная форма – это самый частый вариант течения вирусного гепатита. Различают периоды или циклы болезни: 1) скрытый, 2) продромальный, 3) желтушный, 4) выздоровление.
Пат.морфология. Макро: печень увеличена, уплотнена, красная
Микро: гидропическая и баллонная дистрофии гепатоцитов, коагуляционный некроз их, сморщивание гепатоцитов (тельца Каунсильмена), в портальных трактах лимфогистиоцитарная инфильтрация.
Гепатит D – вызывается РНК-вирусом. Этот вирус заразен только тогда когда забирает оболочку вируса В и становится патогенным.
Гепатит С похож по путям заражения на гепатит В, т.е. парэнтеральный путь или сывороточный гепатит, но у гепатита С более короткий инкубационный период. Гепатит Е – путь заражения энтеральный, чаще через воду. Протекает более тяжело чем гепатит А.
Хронический вирусный гепатит имеет морфологию активного гепатита, при котором выражена деструкция гепатоцитов, склероз и диффузная клеточная инфильтрация стромы или персистирующего гепатита без выраженной деструкции гепатоцитов и умеренным склерозом.
Алкогольный гепатит, развивающийся при злоупотреблении алкоголем, может быть как острым так и хроническим. При остром алкогольном гепатите печень плотная и бледная. Микро: характерно ожирение гепатоцитов, нейтрофильная инфильтрация, наличие алкогольного гиалина (тельца Маллори). Хронический алкогольный гепатит чаще проявляется в виде персистирующего или активного. Алкогольный гепатит ведет к циррозу печени как при частых повторных атаках острого, так и при длительном течении хронического гепатита.
ЦИРРОЗЫ ПЕЧЕНИ
Определение – хронические прогрессирующие заболевания печени, характеризующиеся повреждением ткани органа в виде дистрофии и некроза, дисрегенераторными процессами, сопровождающимися склерозом, перестройкой и деформацией органа и развитием органной недостаточности.
Этиология: 1) инфекционный цирроз, чаще всего в исходе вирусного гепатита В, 2) токсический цирроз на фоне алкогольного гепатита, 3) обменно-алиментарный цирроз при нарушенном обмене веществ, 4) билиарный цирроз в результате застоя желчи или воспаления желчных путей, 5) криптогенный цирроз – этиология болезни неизвестна.
Морфогенез:
1) дистрофия, некробиоз и некроз гепатоцитов,
2) извращенная регенерация с образованием ложных печеночных долек или узлов- регенератов и ложных желчных ходов,
3) склероз,
структурная перестройка в виде образования ложных долек и склероза внутрипеченочных сосудов,
деформация органа при этом печень уменьшена, уплотнена, поверхность бугристая.
Классификация.
Макроскопически: по размерам узлов-регенератов различают
Микроскопически: по особенностям строения ложных печеночных долек выделяют
монолобулярный (ложные дольки построены на основе одной неизмененной дольки),
мультилобулярный (ложные дольки построены на основе нескольких долек),
смешанный.
Патогенетическая (кубинская) классификация циррозов.
Выделены четыре патогенетические формы циррозов:
постнекротический,
портальный,
билиарный,
смешанный.
При постнекротическом циррозе основные признаки — это некроз паренхимы и спадение стромы (коллапс), что ведет к склерозу и образованию крупных узлов-регенератов. Это крупноузловой, мультилобулярный цирроз, который рано ведет к печеночной недостаточности. Этиология этого цирроза связана с вирусным гепатитом В и острой токсической дистрофией печени.
Портальный цирроз характеризуется разрастанием портальных септ (перегородки), которые разделяют дольки на мелкие части с образованием из них мелких узлов-регенератов. Это мелкоузловой, монолобулярный цирроз, который ведет к портальной гипертензия и гибели от желудочно-кишечного кровотечения. Этиология портального цирроза – алкогольный гепатит.
Билиарный цирроз печени возникает в связи с воспалением и застоем желчи в желчных путях. По морфологии он похож на портальный цирроз.
Source: StudFiles.net
Источник
А.О. Буеверов
Эпидемиология. Связь употребления алкоголя с развитием цирроза печени впервые установлена M. Baillie в 1793 г. Несмотря на открытие в последние десятилетия многообразных этиологических факторов поражения печени, по сегодняшний день одним из ведущих среди них остается алкоголь. По данным G.A. Zeldin и A.M. Diehl, в 1988 г. среди умерших от цирроза, в 44% случаев причиной заболевания печени явился алкоголь. Следует учитывать, что не у всех лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печени: среди данной группы частота выявления цирроза на вскрытии не превышает 10-15%, в то время как у 30% изменения печени вообще отсутствуют.
Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5 лет. В то же время данная доза может рассматриваться как критическая, преимущественно по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобные данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают в качестве безопасной дозы 20 г этанола в день.
Развитие алкогольной болезни печени (АБП) не зависит от типа спиртных напитков, следовательно, при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного необходимо учитывать только общую концентрацию этанола.
Постоянное употребление алкоголя наиболее опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее двух дней в неделю.
Термины “АБП” и “алкоголизм” не являются синонимами, последний применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Более того, по данным A.D. Wodak и соавторов (1983 г), у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. У них редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет.
Факторы, способствующие развитию АБП. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка, что обусловливает более активный печеночный метаболизм этанола.
Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. (см. ниже).
Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов.
Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени.
Токсичность ксенобиотиков. (см. ниже)
Метаболизм алкоголя. Основным местом метаболизма этанола является печень. До 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) до ацетальдегида.
1. С2Н5ОН + НАД+  СН3СНО + НАД·Н + Н+ | |
| Этанол | Ацетальдегид |
Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи митохондриального фермента альдегидегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил-СоА.
| АлДГ | |||
2. С2Н4О + НАД+  СН3СООН + НАД·Н + Н+ | |||
| Ацетальдегид | Ацетат | ||
В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД·Н.
Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной мере обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется пятью различными локусами на хромосоме 4. Преобладание наиболее активного изофермента АДГ 2, чаще всего встречающееся у представителей монголоидной расы, обусловливает повышенную чувствительность к спиртным напиткам, проявляющуюся тахикардией, потливостью, гиперемией лица. В случае продолжения употребления алкоголя риск развития поражения печени у них выше вследствие усиленного образования ацетальдегида.
АлДГ кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. У 50% китайцев и японцев основной изофермент АлДГ 2 находится в неактивном состоянии, что служит причиной накопления ацетальдегида и повышения риска поражения печени.
Около 10-15% этанола метаболизируется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанол-окислительной системой (МЭОС). Входящий в систему цитохром Р450 2Е1 участвует в метаболизме не только алкоголя, но и ряда лекарственных препаратов, в том числе парацетамола (ацетаминофена). При повышении нагрузки МЭОС проявляет свойства самоиндукции, что в значительной степени обусловливает повышение толерантности к алкоголю на определенном этапе хронического злоупотребления спиртными напитками. Усиленная работа МЭОС ведет к повышенному образованию токсичных метаболитов лекарств, что может явиться причиной поражения печени при применении даже терапевтических доз медикаментов.
Роль каталазной системы, локализованной в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, в метаболизме этанола у человека незначительна.
Патогенез. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием АлДГ и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. Основными из них являются:
- усиление перекисного окисления липидов,
- нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях,
- подавление репарации ДНК,
- нарушение функции микротрубочек,
- образование комплексов с белками,
- стимуляция продукции супероксида нейтрофилами,
- активация комплемента,
- стимуляция синтеза коллагена.
Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функции основного структурного компонента клеточных мембран — фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, изменениям функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.
Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящим название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов.
На экспериментальных моделях показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза — программированной смерти клеток.
Нарушение липидного обмена. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАД·Н/НАД. Это приводит к сдвигу вправо реакции:
Дегидроксиацетонфосфат + НАД·Н + Н+ глицеро-3-фосфат + НАД+
Последствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим, нарастание концентрации НАД·Н сопровождается снижением скорости b -окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.
Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных “виновников” указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.
Повышение клеточного редокс-потенциала. Увеличение соотношения НАД·Н/НАД ведет к повышенному синтезу лактата из пирувата, что обусловливает развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.
Гипоксия и фиброз. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение его концентрации в печеночной дольке от зоны 1 (окружение портальной венулы и печеночной артериолы) к зоне 3 (окружение центральной вены). Следовательно, гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии — некрозу. Более того, максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, в составе МЭОС участвующего метаболизме этанола, обнаруживается именно в зоне 3.
Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация при гипоксии цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста бета (ТФРb ,TGFb ). Происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов.
Иммунные механизмы. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, нежели непосредственное действие этанола, в частности, инфекцией гепатотропными вирусами.
Участие гуморальных механизмов проявляется в первую очередь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).
Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8-лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных инфильтратах в ткани печени, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.
У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1(ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, тумор-некротизирующего фактора альфа (ТНФ-a ), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ТНФ-a и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.
На стадии цирроза, в качестве мощного стимулятора перечисленных цитокинов, присоединяется бактериальный эндотоксин. Его проникновение в избыточных количествах в системную циркуляцию обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки.
Морфология. Жировая дистрофия (стеатоз печени). Жировые включения локализуются преимущественно в гепатоцитах 2 и 3 зон печеночного ацинуса, в более тяжелых случаях капли жира распределяются в ткани печени диффузно (рис. 6.1). В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (крупнокапельное ожирение или макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз (мелкокапельное ожирение) ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.
Рис. 6.1. Жировой гепатоз (биоптат печени, окраска г/э, х200). Диффузная крупнокапельная дистрофия гепатоцитов
Алкогольный гепатит. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии; практически обязательное присутствие последней послужило поводом для введения термина “алкогольный стеатогепатит” (рис. 6.2).
Рис. 6.2. Алкогольная болезнь печени (биоптат печени, окраска г/э, х200). Алкогольный гепатит на фоне диффузного крупнокапельного ожирения гепатоцитов. Фиброз
В цитоплазме гепатоцитов выявляется алкогольный гиалин (тельца Мэллори), который представляет собой эозинофильные включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольного поражения печени, однако, также могут встречаться при ПБЦ, болезни Вильсона-Коновалова, раке печени и т.д.
Имеется в той или иной степени выраженный перивенулярный и перисинусоидальный фиброз преимущественно вокруг центральных вен, очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации. В различной степени выраженные фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация наблюдаются также в портальных трактах.
Цирроз печени. В начальной стадии цирроз обычно микронодулярный. Формирование узлов происходит относительно медленно вследствие ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В ряде случаев выраженного воспаления не наблюдается, что позволяет предположить возможность развития цирроза через стадию перицеллюлярного и септального фиброза (рис. 6.3).
Рис. 6.3. Алкогольный монолобулярный цирроз печени (секционный случай, окраска г/э, х200). Ложная долька, окруженная прослойкой фиброзной ткани
На поздних стадиях цирроз нередко приобретает черты макронодулярного, что ассоциировано с повышением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Для АБП характерно умеренное отложение гемосидерина в гепатоцитах и клетках Купфера, обусловленное повышенным всасыванием железа в кишечнике, высоким содержанием его в некоторых спиртных напитках, гемолизом, портокавальным шунтированием.
- Клиническая картина при АБП
- Диагностика и лечение АБП
Источник
